알도스테론은 레닌-안지오텐신-알도스테론계의 마지막 단계에서 유리되는 물질로 나트륨을 저류시키고 자율신경계의 균형을 저해시키며, 심장의 섬유화와 혈관 재형성을 촉진시켜 심혈관계 재형성에 관여하는 인자로 심부전의 병태생리에 중요한 역할을 담당한다. 레닌-안지오텐신계를 차단하는 안지오텐신전환효소억제제나 안지오텐신 수용체 차단제만으로는 알도스테론을 억제하는 효과가 부족하여 심부전 환자 치료나 저항성 고혈압 치료시 알도스테론 수용체를 직접 차단하는 염류코르티코이드 수용체 길항제 (알도스테론 길항제, MRA)를 추가적으로 사용해야 한다.

처음 개발된 염류코르티코이드 수용체 길항제인 spironolactone은 심부전과 저항성 고혈압의 치료에 있어서 유효성을 증명하였으나 남성에서의 여성형 유방이나 여성에서의 생리주기 이상 등의 부작용 때문에 제한적으로 사용되고 있다. 이러한 단점을 보완하고자 선택적인 알도스테론 수용체 길항제인 eprelenone, 비스테로이드성 MRA인 finerenone 등이 개발되어 심부전, 고혈압 및 만성 신부전을 동반한 당뇨병 환자의 치료에 사용되고 있다.

또한 염류코르티코이드 수용체 길항제보다 상위 단계에서 알도스테론 자체의 합성을 표적으로 하는 약물을 개발하고자 하는 노력이 지속되었는데, 코티솔 합성효소(CYP11β1)와 알도스테론 합성효소(CYP11β2) 간의 높은 유사성(93% 이상) 때문에 코티솔 합성을 억제하지 않으면서 알도스테론 합성을 억제해야 하는 명백한 필요성으로 인해 매우 어려운 약물 개발 과제가 되어 왔다. 현재까지 개발되어 임삼시험이 진행 중인 선택적 알도스테론 합성 억제제(selective aldosterone synthase inhibitors, ASIs)로는 lorundrostat과 baxdrostat이 있다.

TARGET-HTN 연구는 2개 이상의 항고혈압약제를 사용하면서 혈압이 조절되지 않는 환자를 대상으로 하여 lorundrostat의 효과를 보고자 하는 2상 연구이다. 연구 대상자의 평균 연령은 66세, 60%가 여성이었고, 36%는 흑인 또는 아프리카계 미국인이었으며, 48%는 히스패닉 또는 라틴계였다. 48%의 대상자는 체질량 지수(BMI)가 30 kg/m2 이상이었다. 연구 대상자는 기저 혈장 레닌 활성(PRA)로 하여 2개의 코호트로 나뉘었으며, 대부분(163명)은 PRA가 1미만으로 억제된 환자들이었다. Lorundrostat 50mg 혹은 100mg 1회 복용 군에서 진료실 자동 수축기 혈압이 위약군 대비하여 유의하게 감소(-9.6 mmHg and −7.8 mmHg) 되었으며 24시간 활동 수축기 혈압 역시 12.5mg에서 100mg 1회 복용까지 용량 의존적으로 감소되었다. 혈압 강하효과는 기저 PRA와 관계없이 나타났으며 약물 복용 후 혈장 알도스테론 레벨의 감소와 PRA 증가가 확인되었다. 연구기간 중 코티솔 합성의 억제는 보이지 않았으며 혈중 칼륨의 상승이 확인되어서 6명의 환자에서 약물용량을 감량하거나 중단하였다.

연구결과에서 특이할 만한 부분은 두 그룹에서 lorundrostat의 혈압 강하효과가 뚜렷하게 나타난다는 점을 들 수 있는데, 기존 이뇨제(thiazide) 치료를 받던 환자군과 BMI 30이상의 환자 군에서 그렇지 않은 경우와 비교하여 2배 이상의 혈압 강하 효과를 보였다. 이는 저항성 고혈압 환자군에서 나트륨 저류가 큰 영향을 미치는 것과 비만이 상대적인 알도스테론 과다와 나트륨 저류 상태라는 것을 시사하며 이를 효과적으로 조절하는 것이 혈압 조절에 중요하다는 것을 시사한다고 하겠다.

알도스테론 자체를 목표로 하는 치료법은 다른 치료법에 비해 상대적으로 뒤쳐져 있었지만, 선택적 알도스테론 합성 억제제의 개발로 알도스테론 과잉으로 인한 고혈압, 특히 저항성 고혈압이나 비만, 심부전이나 만성 신장질환을 동반한 환자들에게 향후 맞춤화된 치료를 제공할 수 있을 것으로 전망된다.

Figure 1. Observed Systolic Automated Office Blood Pressure Changes from Baseline to Week 8 Among Trial Participants (JAMA 2023;330:1140-1150)