비후 심근병증(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)은 심장 근육이 비정상적으로 두꺼워지는 유전성 심장질환으로 심부전, 부정맥 및 급사의 위험이 증가한다. 지금까지의 치료 전략은 주로 증상 완화와 합병증에 대한 개입에 중점을 두었으나 근본적인 치료법은 미비한 상태였다. 지난 20여년간 HCM의 병태생리에 대한 이해와 더불어 분자생물학적 지식이 축적되면서 새로운 치료 약제인 심장 마이오신 억제제(cardiac myosin inhibitor, CMI) 개발이 가능하게 하였다.

HCM 관련 돌연변이는 근섬유분절(sarcomere) 단백질 유전자에 영향을 미쳐 액틴과 마이오신 헤드가 과도한 교차결합을 형성하도록 하여 심근의 과도한 수축을 유발한다(Figure 1.중). CMI는 마이오신 ATPase를 억제하여 액틴과의 결합에 사용할 수 있는 마이오신 헤드 수를 줄여 정상 또는 준정상 수축 상태로 돌려 좌심실유출로 폐쇄를 완화하고, 심실벽 스트레스를 감소시켜 심근 수축을 개선하는 기전을 가진다(Figure 1.하).

현재 CMI의 임상 효과는 대부분 증상이 있는 폐쇄성 HCM 환자들을 대상으로 확인되었다. 주요 연구 중 EXPLORER-HCM은 첫번째 CMI인 mavacamten의 효과와 안전성을 확인한 연구로 무작위, 이중맹검, 위약 대조 연구로 설계되었다. 증상이 있는 폐쇄성 HCM 환자 251명을 무작위 배정 후 30주간 추적한 결과 1차 평가지표인 환자의 증상(NYHA)과 운동능력(pVO2) 개선이 mavacamten 군의 37%에서 확인되어 위약군의 17% 대비 통계적으로 유의미한 이득이 있었다. 2차 평가지표인 운동 후 최대 LVOT 압력차의 감소와 삶의 질 척도 개선 역시 mavacamten 군에서 유의한 이득이 있는 것으로 확인되었다. Aficamten은 두번째 CMI로 mavacamten 대비 반감기가 짧고 치료 후 2주 이내 빠르게 안정 상태에 도달하는 것으로 알려져 있으며, SEQUOIA-HCM연구에서 증상이 있는 폐쇄성HCM 환자 282명을 무작위 배정하여 24주간 투약했을 때 1차 평가지표인 최대 산소 섭취량의 변화가 유의하게 개선됨을 확인하였다. 또한 최대 약물 치료에도 불구하고 조절되지 않는 증상으로 인해 septal reduction therapy가 필요한 폐쇄성HCM 환자들을 대상으로 mavacamten을 투약하였을 때 위약을 투약 받은 환자에 비해 septal reduction therapy를 필요로 하는 경우가 유의하게 감소하는 효과를 확인하였다(VALOR-HCM). 비폐쇄성 HCM 환자에 대한 CMI의 효과에 대한 연구는 제한적이지만, FOREST-HCM 연구는 비폐쇄성 HCM 환자 34명에게 aficamten을 36주간 투약한 후 NYHA 등급 27명(79.4%)의 환자에서 ≥1등급 향상되고, 평균 캔자스시티 심근병 설문지 점수가 기준선 대비 13.8 ± 12.5점 향상된다고 보고하였다.

CMI는 HCM 치료에 있어 중요한 전환점을 나타내며, 이전에 치료 옵션이 제한적이었던 환자들에게 새로운 기회가 되었다. 현재까지의 임상연구들은 주로 HCM 환자들의 증상과 운동능력의 개선 효과를 확인하는 것을 목표로 진행되었지만 CMI의 기전을 고려해보면 HCM의 진행을 지연시킬 수도 있을 것으로 여겨지고 있어 이에 대한 추가적인 연구가 필요하며, 지속적인 연구와 임상 시험이 이들 치료제의 장기적인 이점과 최적의 치료 프로토콜을 확립하는 데 중요하겠다.

Figure 1. HCM 환자에서 심장 마이오신 억제제의 작용기전