Review of SIRIUS trials

서울대학교 의과대학 내과학교실 채인호

관동맥중재술의 최근 눈부신 발전 중의 하나가 약물방출 스텐트의 개발이며, 이러한 스텐트를 이용하여 관동맥질환을 치료하면서 재협착으로 인해 고통을 받는 환자의 수가 급격히 감소하게 되었다. 관동맥 스텐트 후 재협착의 기전과 이를 예방할 수 있는 방법 중 Sirolimus 도포 스텐트의 작용과 함께 이를 이용한 대규모 임상 연구인 SIRIUS study에 관해 기술하고자 한다.

1. 스텐트 삽입 후 재협착

재협착이란 관동맥조영술에 의한 진단으로 관동맥성형술 후 추적 조영술상 내경의 협착이 50% 이상인 경우를 말하며, 이로 인한 협심증의 재발이 있는 경우 임상적 재협착이라고 한다. 재협착이란 50% 이상의 협착을 지칭하나 실제 증상은 70% 이상의 협착에서 나타나므로, 50-70%사이의 협착이 있을 경우 재협착의 정의에는 합당하나 허혈 증상은 유발되지 않는다. 재협착에 의한 증상의 재발은 대개 관상동맥성형술 후 6개월 이내에 발생하며, 6개월 이후 발생되는 증상은 재협착이라기보다는 다른 혈관에서 동맥경화의 진행과 더 관련이 있다.

재협착은 관동맥 내막이 풍선확장술로 손상을 받게 되어 일어나는 healing 과정이 원하지 않게 과도하게 일어난 결과라 할 수 있다. 풍선확장술로 혈관 내막이 손상을 받고 중막이 확장되면 정상적인 wound-healing process로 염증반응이 야기되게 되며(inflammatory phase), granulation tissue가 증식되고(granulation phase), 혈관이 재형성(remodeling phase)되게 된다.

혈관성형술로 혈관내피세포가 소실되면 여기에 혈소판이 부착, 활성화되어 혈전이 생기며, 혈소판과 내피세포에서 여러 가지 분열촉진 물질(mitogen)이 분비되어 inflammatory phase를 형성하며, 이때는 각종 cytokine 및 염증세포와 혈소판이 주된 작용을 한다. 세포에서 여러 가지 분열촉진 물질(mitogen)이 분비되는 것이 원인이 된다고 알려져 있다. 손상된 부위로 혈액 내의 단핵구, 대식세포, 다형핵 백혈구 등이 동원되고, 혈소판, 내피세포 및 염증세포 들로부터 성장물질과 주화성 인자(chemotactic factors) 등이 유리되면, 중막에 있던 평활근세포가 내막으로 이동하며 증식하여 granulation phase를 형성한다. 이후  remodeling phase에는 proteoglycan 및 collagen등의 증대로 혈관이 재형성되게 된다.

풍선성형술 후에 재협착의 기전은 크게 early elastic recoil, neointimal hyperplasia 및 late vessel remodeling으로 볼 수 있다. 이들 중 탄력 복원이나 혈관재형성은 관동맥 스텐트로 어느 정도 예방할 수 있게 되었지만, 신생내막 증식은 스텐트 후 재협착의 주요 원인으로 작용한다. 즉, 과도한 섬유-세포의 증식에 의한 신생내막 증식이 혈관 내경을 좁게 하여 재협착이 유발되는 것이다.

2. 재협착 방지를 위한 시도

재협착을 줄이거나 예방하기 위한 많은 노력이 시도되었으나 대부분 성공적이지 못했다. 재협착 감소 목적으로 시도된 약물 요법으로는 항혈소판제제, 항응고제, 칼슘 통로 길항제, 항증식제, 안지오텐신 전환효소 억제제, 지질강하제 및 혈소판 당단백 IIb/IIIa 수용체억제제 등이 있었으나 만족할 결과를 얻지 못했다. 관상동맥 스텐트만이 재협착을 줄일 수 있는 확실한 물리적인 방법으로 입증이 되어있다.

다만 관상동맥 내에서 방사선을 조사하는 근접치료법이 1990년대 후반에 개발되어 임상에 응용되면서 재협착 병변에서 재시술시 재협착의 빈도를 획기적으로 감소시킬 수 있음이 알려져 사용되었으나, 장기 연구에서 재협착을 지연시키는 효과일 가능성이 큰 것으로 밝혀지고, 약물방출 스텐트의 등장으로 그 사용이 급격히 제한되고 있는 실정이다. 방사선 조사는 세포 증식과정에서 세포주기의 진행 과정을 정지시킴으로써 재협착을 억제시키는 효과가 있다. 방사선원으로는 Iridium-192 같은 감마선원과, Strontium-90, Phosphorus-32, Rhenium-188 등의 베타선원이 사용되며, 방사능 유도 철선이나 방사성 리본, 입자 등을 도관을 통하여 병변에 위치하고 방사선을 조사하는 방법, 풍선도자내에 방사능 액체를 주입하여 사용하는 방법, 또는 방사성 스텐트를 제작하여 삽입하는 방법 등이 있다.

재협착 기전에 관여하는 여러 단계를 차단시키도록 고안된 치료 유전자를 국소적으로 전달하는 유전자 치료 역시 가능성이 있어, 현재 치료 유전자, 전달 벡터, 전달법 등을 개발하고 있는 중이다. 중재술 치료 부위에 세포 증식을 억제시킬 수 있는 Sirolimus 혹은 Taxol 등 약물(Figure 1.)을 국소적 전달하여 좋은 효과를 보이고 있어 이에 대해 살펴 보겠다.

Figure 1. Mechanism of neointimal formation and antirestenotic treatment

3. Sirolimus의 작용 기전

Sirolimus는 자연에 존재하는 macrocyclin lactone 계열로 신장 이식 후 거부반응의 예방 효과로 사용되어진 약이다. 초기에는 antifungal 효과를 위해 개발되었으나 강한 면역역제 작용으로 인하여 현재는 각종 장기 이식후 거부반응 예방 요법, 인슐린 의존형 당뇨병, 전신성홍반성낭창 및 관절염 등의 질환에 대한 면역억제 치료로도 사용되고 있다.

Sirolimus는 immunophilin 이라고 불리는 특수한 세포질내 단백질과 결합하여 면역억제 효과를 나타내게 되며, 증식하는 세포의 G1 phase에서 S phase로의 이행을 차단하여 세포 증식을 억제하게 된다. 지금까지의 실험결과를 종합하면 sirolimus는 세포질내에서 FK506과 결합한다고 알려져 있는 FKBP-12라는 단백질과 결합한 후 specific target protein인 mTOR(mammalian target of rapamycin)의 활성화를 억제하게 된다. 이때 mTOR라는 kinase enzyme의 활성화 억제는 세포가 IL-2, FGF 및 PDFG와 같은 각종 성장촉진 인자에 의해 mitotic stimulus를 받았을 때 p27 downregulation을 방해하여 세포 증식을 차단하고, mRNA의 translaation을 억제하고 세포 증식 성장에 필요한 단백 합성을 차단하는 결과를 초래하게 된다(Figure 2.). 정상적인 세포 증식 과정에서 cyclin A,D,E 등과 cdk (cyclin-dependent kinasse)의 complex는 cell cycle의 진행을 유도하게 되며 cyclin-dependent kinase inhibitor(CKI)인 p27은 이들 cyclin-cdk complex의 작용을 억제하는 기능을 하게 된다. 또 retinoblastoma gene product(Rb)는 phosphorylation 된 후 G1 phase에서 S phase로의 세포 이행을 유도하게 된다. 이 과정에서 Sirolimus는 cdk/cyclin complexes의 일종인 cdk4/cyclin D와 cdk2/cyclin E의 활성화를 억제하며, p27의 downregulation을 방해하며, Rb의 phosphorylation을 차단하여 세포증식을 억제하게 된다.

Figure 2. Action mechanism of Sirolimus

4. Silorimus-eluting stent

현재 Johnson & Johnson 사에서 개발된 CypherTM 스텐트가 임상에서 사용중에 있다. 스텐트 단위 면적당 140μg/cm2의 Sirolimus(Rapamycin)을 함유하고 있어 6-cell stent와 7-cell stent에 각각 153μg 및 180μg의 Rapamycin이 도포되어 있다.

단위 무게당 30%의 Rapamycin과 polymer인 polyethyleneviny lacetate(PEVA)와 polybutylmethacrylate(PBMA)가 50:50으로 섞여 있다. Fast drug release(FR) 형태는 stenet 시술 후 약 15일 만에 약물이 완전히 release 되게 제조되었으며 slow drug release(SR) 형태는 시술후 28일 이상 약물이 서서히 release 되게 제조된 것이다. 현재 임상에서 사용 가능한 것은 slow release 형태이다.

5. Sirolimus 방출 스텐트의 임상 시험 결과

1) FIM(First in man) trial

최초로 시도된 임상 시험으로 Sao Paulo와 Rotterdam에서 시행되었으며 30명의 환자(3.0-3.5mm vessel diameter)를 대상으로 각각 15명씩 SR와 FR stent를 삽입하여 4개월 시점에서 angiography 및 IVUS상 재협착이 발견되지 않았음을 발표하였다. 이들 환자들을 1년간 추적 관찰한 결과를 보면 minimal luminal diameter(MLD)가 추적 관찰 기간동안에 거의 변화가 없이 유지되었고 재협착 및 major clinical events(stent thrombosis, repeat revascularzization, myocardial infarction, death)도 발생하지 않았다. 현재 4년 이상 추적관찰하였으나 매우 우수한 임상경과를 보이고 있다.

2) RAVEL study

Cypher stent를 사용한 최초의 대규모 multiceneter randomized trial인 RAVEL study는 de novo coronary lesion이 있는 환자(2.5-3.5mm vessel diameter)를 대상으로 18mm 길이인 rapamycin-coated stent(140ug/cm2)와 bare metal BXTM stent를 비교하는 연구로서 6개월 추적관찰한 결과 coated stent군에서는 재협착이나 target lesion revascularizatioin(TLR)이 발생하지 않았으며 death, myocardial infarction(MI), TLR 등의 MACE free survival이 96.5%였음을 발표하였다.

3) SIRIUS study

SIRIUS study는 미국내에서 시행되는 multicenter randomized trial(2.5-3.5mm diameter, 15-30mm length)에 Rapamycin-coated(109ug/cm2)stent를 비교하는 연구로서 RAVEL 연구에 비해 복합병변이 많고 병변의 길어 스텐트를 두개 이상 사용한 경우가 많았다.

Sirolimus 방출 스텐트의 9개월 재협착율은 3.2%였으며 late luminal loss는 평균 0.17mm로 표준 스텐트를 사용한 군에서의 재협착률 35.4%와 late luminal loss 평균 1.00mm에 비해 탁월한 성적을 보였다(표 1.). 또 스텐트내 혈전형성이 대조군과 유사하여 임상적으로 큰 문제가 되지 않음을 알 수 있었다.

또 event-free survival 은 약물방출스텐트 군에서 91.1%로 대조군의 78.6%에 비해 좋은 성적을 보였다(그림 3.). 이 연구에서 target lesion revascularization rate를 비교해보면, 모든 임상 상황과 혈관 조영술 특성을 각각 비교해보아도 모두 Sirolimus eluting stent 군에서 우월한 성적을 보임을 알 수 있다(그림 4.).

Table 1. Summary of SIRIUS study at 9 months follow up

	Sirolimus stent (n=533)	Standard stent (n=525)
age(yr)	62.1±11.2	62.4±11.0
male sex(%)	73	70
DM(%)	25	28
Unstable angina(%)	53	54
Multivessel disease(%)	41	42
Diameter of reference vessel (mm)	2.79±0.45	2.81±0.49
Length of lesion(mm)	14.4±5.8	14.4±5.8
late luminal loss(mm)	0.17±0.45	1.00±0.70
Restenosis(% of patients)	3.2	35.4
Death	1(0.2%)	0(0%)
MI	12(2.3%)	8(1.5%)
TLR	1(0.2%)	0(0%)
stent thrombosis	2(0.4%)	4(0.8%)

Figure 3. Actuarial rate of survival free from target vessel failure among patients who received either a sirolimus-eluting stents or a standard stent in SIRIUS study.

Figure 4. Rates of target lesion revascularization (ether percuataneous trasluminal coronary angioplasty or coronary artery bypass grafting) and odds ratios at 270 days for various subgroup of patients in SIRUS study.

또 표 2.에서 요약해 놓은 것과 마찬가지로 1년 연구결과 뿐아니라 2년의 결과에서 모두 임상 사건의 발생이 Sirolimus stent 군에서 월등히 좋음을 알 수 있어, 약물방출 스텐트의 효과가 장기간 지속될 수 있음을 시사하였다.

Table 2. Comparison of 1 year and 2 year clinical events of SIRIUS study

	SIRIUS 1 Year Events		SIRIUS 2 Year Events
	Sirolimus stent (n=533)	Standard stent (n=525)	Sirolimus stent (n=478)	Standard stent (n=466)
death	1.3	0.8	2.3	1.5
MI (all)	3.0	3.4	4.0	3.9
non-Q MI	2.3	3.0	2.9	3.6
TLR	4.9	20.0	6.3	21.0
TL-CABG	0.9	1.7	1.3	2.4
TL-PCI	4.3	19.2	5.6	20.4
TVR(nonTLR)	3.6	6.7	5.4	7.7
MACE	8.3	22.3	10.9	24.2
TVF	9.8	24.8	13.0	26.6
Stent thrombosis	0.4	0.8	0.6	0.8

4) E-SIRIUS & C-SIRIUS study

유럽과 캐나다에서도 SIRIUS study protocol에 따라 연구가 진행되었다. E-SIRIUS에서는 관동맥 내경이 2.5-3.0mm이고 길이가 15-32mm인 병변을 대상으로 무작위 분류하여 8개월째 혈관조영술 소견을 비교하였다. 그림 5.에서 보는 바와 같이 8개월째 minimum lumen diameter가 Sirolimus stent 군에서는 2.22mm로 0.20mm의 late lumen loss만 있었으나, 대조군에서는 1.33mm로 1.05mm의 loss가 있었다. 재협착률은 Sirolimus 군은 5.9%였고, 대조군에서는 42.3%이었다. 9개월째 major adverse cardiac event는 각각 8.0%와 22.6%로 event free survival은 그림 6.과 같다.

Figure 5. Mean minimum lumen diameter at baseline and within stent after procedure and at 8 months in E-SRIUS study.

Figure 6. Kaplan-Meier estimates of survivial free from major adverse cardiac events in ESIRIUS study.

캐나다에서 시행된 C-SIRIUS 연구에서는 8개월째 minimal luminal diameter가 약물군에서 2.46±0.37mm로 훌륭하였으나 대조군에서는 1.49±0.75mm이었다. 재협착률은 약물군에서 2.3%이었으며 in-stent restenosis는 한례도 없었고, 대조군에서는 52.3%로 차이가 컸다. 또 270일째 freedom from MACE는 약물군에서 96.0%이었고, 대조군에서 81.7%로 통계적으로 유의하게 Sirolimus eluting stent 군에서 좋음을 알 수 있다.

현재는 이들 연구를 바탕으로 하여 더욱 복잡한 병변과 다양한 환자군에서의 임상 시험이 이루어 지고 있으며 최근 보고된 연구에 의하면 sirolimus 방출 스텐트는 급성관상동맥증후군, 급성 심근경색증, 분지 병변이나 좌주간부 병변 등의 환자군에서 대단히 낮은 재협착율이 보고되고 있어, 앞으로 관동맥중재술의 새로운 장이 열릴 것으로 기대되고 있다.

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