연수강좌 2:	부정맥의 진단과 치료의 최신지견

Sudden cardiac death

[제2 회의장]

4월 16일(금)

14:10-14:30 Pacing therapy for heart failure

이명용/단국의대

심부전에서의 인공심장박동기 치료:

심장의 재동기화 치료(cardiac resynchronization therapy)

허혈성, 비허혈성 원인에 의한 모든 말기 심부전에서는 심장의 확장으로 인한 심근세포의 과도한 신장이 지속되어 심근세포의 괴사가 진행하여 수축력의 감소가 초래되고, 간질에는 섬유화가 진행이 되어 수축력의 저하와 함께 전도지연을 초래한다. 이러한 현상으로 심방내(intraatrial), 양심방간(interatrial), 심실내(intraventricular), 양심실간(interventricular)에 전도지연이 나타나고 심부전이 진행할수록 점차 심해진다. 대부분의 심실에서의 전도지연은 좌각차단형으로 나타나게 되고, 심실중격을 포함한 우심실이 수축을 한 뒤 일정 시간 후에 좌심실이 수축하는 paradoxical septal motion이 나타나고, 이러한 좌심실 수축의 부조화(dyssynchrony)는 좌심실의 펌프 기능의 악화를 초래한다. 좌심실 확장과 유두근(papillary muscles)의 기능저하는 승모판 폐쇄부전을 일으켜서 심박출량이 더욱 감소한다. 방실결절의 전도지연과 함께 승모판 폐쇄부전이 더욱 진행하면 이완기 말기, 즉 수축기 직전부터 폐쇄부전(end-diastolic or pre-systolic regurgitation)이 일어나게 되어 심실의 이완기 충만이 더욱 감소하여 심실의 펌프기능이 더욱 악화된다.

좌각차단형의 전도지연은 좌심실 수축의 부조화가 대개 동반되고, 심부전이 심하며, 급사의 위험성도 높은 것을 의미한다. 전체 심부전 환자에서의 심실내 혹은 심실간의 전도지연은 약 15% 정도이지만,1)2) 중등도 혹은 중증의 심부전 환자에서는 그 빈도가 30%를 넘는다.3)4)5)6) 한 연구에서는 QRS군이 140msec 이상으로 연장이 된 경우에는 1년 사망률이 16.1%로 전체 심부전 환자의 11.9%에 비하여 위험률(hazard ratio)이 1.70일 뿐 아니라 다른 위험인자들을 보정하여도 지속적으로 의미 있는 위험인자라고 하며, 사망원인들 중 급사는 7.3%로 전체 심부전 환자의 1년 급사 5.5%에 비하여 위험률이 1.58이라고 한다.7) 또한 NYHA class II-IV의 환자를 대상으로 시행한 생존연구에서 QRS폭이 90msec 미만, 90-120msec, 120-170msec, 170-220msec, 220msec초과의 군으로 나누면 QRS폭의 늘어남에 따라서 사망률이 증가하고, 220msec 초과군은 90msec 미만의 군보다 5배의 사망률을 보인다고 한다.8)

말기 심부전 환자의 치료에는 심장 이식수술(heart transplantation)이나 이식이 가능한 심실 보조 장치(implantable ventricular assist devices) 등이 이용된다. 심장 이식은 고가의 비용과 심장 공여자가 많지 않다는 문제점을 가지고 있고, 심실 보조 장치들은 많은 발전에도 불구하고 기계적인 문제점이 있으며 고가라는 단점을 가지고 있다. 또한 임상에서 접하는 많은 환자들은 심장 이식의 대상자가 될 정도는 아니다. 따라서 안지오텐신 전환효소 차단제나 안지오텐신 수용체 차단제, spironolactone을 포함한 이뇨제, 디지털리스, 베타차단제 등의 충분한 내과적 치료에도 불구하고 심부전의 증상이 심한 환자들의 치료가 항상 임상에서 문제가 되고 있다.

인공심장박동기는 1950년대 말기에 처음 개발된 이래로 주로 서맥성 부정맥의 치료에 이용되고 있다. 1990년대 중반의 미국에서 인공심장박동기의 시술을 보면 53%는 동기능부전증후군에서, 31%는 방실결절질환에서 사용된다. 따라서 약 10-15%는 서맥성 부정맥과 관련이 없는 질환(nonbradycardia-related conditions)에서 이용되고 있다. 이러한 질환에는 심방세동의 예방(prevention of atrial fibrillation), 특발성 비후성 대동맥판하 협착증(hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic hypertrophic subaortic stenosis), 과민성 경동맥동 증후군(carotid sinus hypersensitivity), 미주신경 반응성 실신(vasovagal syncope), QT연장 증후군(long QT syndrome)과 말기 심부전(advanced heart failure)의 치료에 이용된다.9)10) 이러한 치료에 대한 현재까지의 적응증은 2002년 개정된 인공심장박동기 치료에 대한 ACC/AHA guideline을 참조할 수 있다.11)

허혈성이나 비허혈성 확장성 심근병증 모두에서 약 50%의 환자는 급사를 하게 된다. 빈맥성 심실 부정맥(ventricular tachyarrhythmias)이 가장 많은 원인이지만 서맥성 부정맥도 급사의 원인이 될 수 있으므로,12)13) 1990년대 초반부터 확장성 심근병증 환자에 대한 인공심장박동기 치료가 시도되어 혈역학적인 호전이 보고 되기 시작하였다.14)15) 확장성 심근병증에서는 방실결절의 전도지연이나 양 심방간의 전도지연이 흔히 존재하고,16) 심한 1도 방실차단(first degree AV block)이 있는 경우에는 승모판이 조기에 닫히게 되어 이완기 심실의 충만(diastolic filling of ventricle)이 짧아지게 되며, 승모판 폐쇄부전이 이완기말에 나타날 수 있어서 확장기의 심실 충만을 더욱 악화시킨다. 생리적인 인공심장박동기 (physiologic pacemakers)를 이용하여 짧은 심방-심실 간격(short AV delay)으로 조율하여 우심방-우심실을 적절한 시간 간격으로 탈분극하도록 유도함으로써 이러한 이상이 교정이 될 수 있다는 가정에서 DDD형이나 VDD형의 일반적인 인공심장박동기가 사용되었다. 그러나 이러한 치료는 좌심방-좌심실 전도지연을 교정하지는 못하며, 또한 말기 심부전 환자에서 흔히 보이는 심실내 전도장애의 결과로 나타나는 양심실간의 부조화(incoordination)와 특히 더 중요한 현상인 심실중격과 좌심실 벽의 운동의 동시성이 사라지는 현상(dyssynchrony)으로 인한 좌심실 기능의 저하17)에는 아무런 치료가 되지 못한다. 그럼에도 불구하고 초기의 연구에서는 DDD형의 인공심장박동기 치료를 받은 환자에서 좌심실 구혈률(ejection fraction)의 의미 있는 증가와 증상의 개선이 보고 되었다.17) 그러나, 초기의 좋은 결과와는 달리 무작위, 전향 연구에서는 방실 전도지연의 해소만으로는 의미 있는 증상의 개선이나 심실 기능의 호전이 증명되지 않고 있다.

1990년대 후반에는 조율 부위를 달리하여 효과를 볼 수 있다는 보고들이 나오기 시작하였다. DDD형의 심실 전극을 우심실 유출로(right ventricular outflow tract)에 위치하여 조율하면 심첨부에서의 조율보다 우수하다는 보고나18) His속 부위 혹은 심실중격 부위에서의 조율이 우심실 첨부에서의 조율보다 우수하다고 보고 되었다.19) 이는 이러한 부위에서의 조율이 보다 생리적인 심실 탈분극을 일으키기 때문에 좌심실과 심실중격 간의 수축의 동시성(synchrony or coordination)이 개선되는 것으로 인한 효과로 생각되었다.

비슷한 시기에 좌심실 조율(left ventricular pacing)이나 양심실 조율(biventricular pacing)에 대한 연구가 진행되었다. 좌심실 조율 전극은 최소한의 절개를 통하여 좌심실 외막(epicardial surface)에 위치시키거나, 일반적인 심장박동기와 같이 쇄골하정맥, 상대정맥, 우심방, 관정맥동 입구를 통하여 외측 심장정맥(lateral cardiac vein)이나 후외 심장정맥(posterolateral cardiac vein)부위의 심외막 측에 위치시킨다. 한 연구에서는 우심실과 좌심실에서 조율을 함으로써 심한 심부전이 있고 심실내 전도장애가 있는 18명의 환자에서 좌심실 구혈률이 40% 증가하였다.20) 다른 11명의 환자를 대상으로 시행한 연구도 좌심실 구혈율의 증가와 핵의학 검사로 확인한 심실 활성화가 훨씬 일치하는 것이 확인이 되었다.21) 또 다른 18명의 환자를 대상으로 VDD형의 심장박동기로 좌심실만을 조율하여도 양심실 조율보다 좌심실 수축기말 내경(end-systolic dimension of left ventricle)의 감소가 더욱 크고, 심박출량(stroke volume)의 증가도 더 커지는 것이 보고 되었다.22) 이러한 여러 가지의 연구는 말기 심부전에서 심실 수축의 동시성의 회복(cardiac resynchronization therapy)이 방실차단을 교정하는 것보다 심기능이나 증상의 개선에 중요함을 알려주었다. 이러한 연구 결과들은 전향적, 다기관, 단일 혹은 이중 맹검, 무작위 연구가 시작하도록 하였다.23)24)25)26)27) 또한 심장초음파의 발전은 tissue Doppler image로 좌심실의 dyssynchrony의 정도와 좌심실에서 가장 늦게 수축을 시작하는 부위를 즉각적으로 보여줄 수 있게 되었다. 한편 over-the-wire 기술을 이용하여 관정맥동을 통한 좌심실 전극을 보다 쉽게 위치시킬 수 있게 되어 많은 기관에서 양심실 조율이 보다 쉽게 이용할 수 있게 된 점도 대단위 연구가 가능하게 하였다. 대부분의 연구에서는 환자가 느끼는 증상의 개선, 삶의 질의 향상, 안정시 심박동수의 감소, 수축기 및 이완기 혈압의 상승, 흉부 방사선에서 심장/흉곽 비의 감소, 6분 걷기 검사에서 걸은 거리(6-minute walk distance)의 증가, 좌심실 수축기 및 이완기 내경의 감소, 구혈률의 증가, 승모판 폐쇄부전의 감소,28) 좌심실 remodeling의 역전(reversal of left ventricular remodeling),29) 운동부하검사에서 최대 운동량일 때의 최대 산소 섭취량의 증가, 심전도에서 QRS군의 폭 감소, 심부전으로 인한 입원의 감소, 심근의 산소 소비량을 늘이지 않으면서도 dP/dtmax로 나타나는 좌심실 수축 기능이 개선되는 것30) 등이 의미 있게 나타났다. 또한 ICD 적응증이 되지 않는 말기 심부전 환자에서의 양심실 조율은 심실조기박동을 줄여주고, 심실빈맥의 기간도 줄이는 효과가 있다고 알려졌다.31) ICD 적응증이 되어 양심실조율과 제세동기를 하나의 기계로 삽입한 환자의 경우에서도 VentakⓇ-CHF study32)나 InSyncⓇ-ICD study33)의 소그룹 분석을 보면, 심실빈맥이나 심실세동이 줄어드는 것으로 조사되었다. 양심실 조율의 치료효과는 좌심실 수축의 비동기화(dyssynchrony)를 재동기화(resynchronization)시키는 것이 가장 큰 이유일 것으로 생각되고 있어서 이러한 치료법을 심장의 재동기화 치료(cardiac resynchronization therapy, CRT)라고 부른다. 이러한 증상의 개선에도 불구하고 확장성 심근병증의 주요 사망 원인 중 하나인 빈맥성 심실 부정맥으로 인한 급사는 감소시키지 못하여 사망률의 감소는 유의하지 않았다.

최근의 연구인 InSyncⓇ-ICD study(Europe)34)나 MIRACLE-ICD study(US and Canada)35)와 같이, 양심실 조율과 함께 제세동기(implantable cardioverter-defibrillator, ICD)를 하나의 기계로 삽입하여 증상의 호전, 좌심실 기능의 개선과 함께 사망률도 감소시킬 수 있도록 하고 있다. 이는 양심실 조율이 증상을 개선시킬 수 있는 반면 사망률의 감소는 뚜렷하지 않은 점과, ICD는 급사의 일차 및 이차 예방 효과가 있지만 말기 심부전 환자에서의 삶의 질 향상 효과나 심실 기능의 개선 효과는 없는 점에 착안하여, 두 가지 치료가 동시에 이루어지면 증상의 개선과 사망률의 감소를 모두 얻을 수 있을 것으로 기대되었기 때문이며, 현재까지는 매우 좋은 결과들을 보여주고 있다. 이들 연구 뿐 아니라 2000년 이후로 시작된 BELIEVE study, PACKMAN study, VECTOR study, PAVE study, COMPANION trial, InSyncⓇ III study (Europe and Canada), InSyncⓇ III study (US), CARE-HF study, InSyncⓇ (US) registry 등이 현재 진행 중에 있다.

현재 ACC/AHA/NASPE guideline에 따르면 확장성 심근병증의 인공심장박동기의 Class I 적응증으로는 동기능부전증후군이나 방실차단에서의 Class I 적응증만이 인정되고 있고, Class IIa 적응증으로 허혈성이건 비허혈성이건 확장성 심근병증으로, 충분한 내과적 치료에도 불구하고 NYHA class III, IV 환자로 QRS폭 ≥ 130 ms이고, 확장기말 좌심실 직경 ≥ 55 mm이면서, 좌심실 구혈률 ≤ 35%인 환자로 되어있다. 제세동기 기능이 있는 양심실조율 심장박동기는 양심실 조율의 적응증과 제세동기의 적응증이 동시에 있는 경우에 사용한다. 환자의 준비나 수술은 일반적인 심장박동기 삽입과 동일하다. 전극은 좌심실 전극을 가장 먼저 삽입하고 이후에 우심실, 우심방 전극을 삽입한다. 좌심실 전극도 쇄골하정맥으로 삽입하고, 관정맥동에 삽입을 잘 할 수 있도록 고안된 guide catheter를 관정맥동 입구에서 2-3 cm 넣고, 풍선도자로 관정맥동 입구를 막은 뒤 조영제를 투입하여 역향적으로 심장정맥 조영술을 시행하여 후외심장정맥이나 외측 심장정맥을 확인한다. Guide wire와 over-the-wire technique를 이용하여 좌심실 전극을 위치시킨 뒤 좌심실 전극을 남기고 다른 기구들을 모두 제거한다.36) 우심실, 우심방 전극은 일반적인 방법과 같다. 심방-심실 조율 간격은 심초음파의 승모판막을 통한 Doppler를 이용한다.37) 대개 우심실과 좌심실 전극의 역치전압은 비슷하다. 좌심실, 우심실, 양심실 조율이 잘 되는 것을 확인하고 수술을 끝낸다. 제세동기 기능이 있다면 제세동기 검사를 시행한다. 90% 이상의 경우에 좌심실 전극이 성공적으로 설치 가능한 것으로 보고 되고 있고,27)38)39) 일반적인 심장박동기의 합병증에 더해서 심장정맥의 파열이나 박리가 10% 이내로 나타날 수 있지만 대개는 증상이 없었다. 완전방실차단(complete AV block), 혈심낭(hemopericardium), 심정지(cardiac arrest) 같은 심각한 합병증도 1-3% 정도에서 보고 된다. 추적 관찰 중에 좌심실 전극의 위치가 변동되어 위치를 재조정하는 경우도 있다. 전체적으로 수술과 장기 추적 시에 양심실 조율이 실패하게 되는 경우는 약 8-12% 정도로 보고 된다.

최근 발표된 MIRACLE trial27)의 결과에서 성공적인 양심실 조율을 하면 67%의 환자는 호전을 보이지만 16%에서는 오히려 악화가 나타나고, 17%에서는 변화가 없었다. 물론 환자의 선택이나 기존 질병의 진행에 따라 호전이 되지 않거나 오히려 악화가 되었을 수 있지만, 좌심실 전극의 위치 때문에 호전이 되지 않았을 가능성도 제기되고 있다.40) 현재까지는 외측 혹은 후외심장정맥으로 심장의 기저부와 심첨부의 중간 정도가 가장 이상적인 위치로 알려져 있지만, 이론적으로 가장 늦게 수축을 시작하는 좌심실 부위가 가장 효과적인 위치일 것이다. Tissue Doppler imaging(TDI)은 가장 늦게 수축을 시작하는 부위와 전반적인 dyssynchrony의 정도를 보여주고, 양심실 조율로 dyssynchrony가 줄어드는 것을 보여준다. 실제로 최근의 보고들에 의하면 임상적으로 호전된 환자의 48%에서만 TDI로 dyssynchrony의 호전이 증명되고, 좌심실 수축이 가장 늦게 시작하는 부위에서 조율이 이루어지지 않는 경우에는 dyssynchrony가 변화가 없거나 오히려 악화된다.41)42) 뿐만 아니라 가장 늦게 수축을 시작하는 좌심실 부위가 후 혹은 후외 심장정맥 부위인 경우는 60% 밖에 되지 않는다.43) 따라서 흉곽의 절개를 통한 좌심실 전극의 삽입이 경정맥(transvenous) 방법보다 좋은 방법일 수도 있다.

전통적인 방법으로 늑골을 벌리는 외측 개흉술(lateral thoracotomy)은 심부전이 이미 심한 환자에서 높은 이환율과 사망률을 보인다. 늑골을 벌리지 않고 제한적인 절개를 하면 좌심실의 전면(anterior side)과 전외측면(anterolateral side)만 보이므로 좌심실 전극의 정확한 삽입이 어렵다. 흉강경(thracoscopy)과 전극의 끝에 나사가 달린 전극(screw-in lead)을 이용한 삽입이 성공적으로 시행되었지만, 이전에 흉부 수술의 경력이 있으면 유착이 심하여 흉강경 수술이 어려웠다. 로봇을 이용한 수술(robotic surgery)이 발전하면서 da Vinci robotic surgical system (Intuit surgical Inc., Sunnyvale, CA, USA)를 이용한 흉강경 수술로 10례의 환자에서 좌심실 전극을 성공적으로 삽입하였다.44) 미세수술을 시행하므로 유착이 있는 경우에도 수술이 안전하였고, 전체 좌심실부위에 모두 접근이 가능하였으며, 좌심실의 국소 전기도가 안정적이어서 가장 늦게 수축하는 부위를 찾는데 용이하였다고 한다. 수술시 합병증은 두 명에서 있었지만 경험이 축적이 되면 줄어들 수 있을 것으로 예상되며, 8명의 환자에서 임상적 호전과 좌심실 dyssynchrony의 호전이 관찰되었다. 향후 실시간의 TDI, 삼차원 심초음파(three-dimensional Echocardiography), 자세한 전기-기계적 mapping 기술(electromechanical mapping techniques) 등을 통하여 이러한 수술법의 효과를 극대화할 수 있을 것으로 기대된다.

결론적으로 심장의 재동기화 치료(cardiac resynchronization therapy)는 심실내 전도장애가 있는 중등도 이상의 심한 심부전 환자의 치료에서 환자의 주관적 증상과 객관적인 임상 검사가 확연하게 개선될 수 있는 눈부신 결과를 보이는 치료법으로, 제세동기와 더불어 치료하게 되면 생존의 연장까지 기대가 되는 새로운 치료법이다. 치료에 반응이 없는 환자들에 대한 정밀한 연구, 보다 안전한 수술 방법의 개발, 장기 추적관찰에서 오작동이나 불편함이 없는 박동기의 개선, 배터리 수명의 연장에 대한 연구 등 아직 연구 과제가 산적한 상태이지만 이미 이론적으로나 대단위 연구로 그 효과가 인정되는 치료법이다.