Update on Heart Failure Treatment

전남의대 안영근

서   론

심부전은 복잡한 병태생리를 가지고 있는 임상 증후군이다. 최근 노인인구가 증가하고 심혈관질환의 치료발전으로 이들이 결국에는 심부전으로 진행하여 서구 선진국뿐만 아니라 한국에서도 유병률이 점차 증가하고 있다. 분자생물학 등의 눈부신 발전으로 심부전증의 병태생리에 대하여 더 많이 밝혀지고 많은 실험연구, 새로운 약물치료가 시도되고 있다. 심부전의 일반 및 주요 약물치료, 그리고 현재 활발히 연구되고 있는 치료방법 등에 대하여 요약해 보기로 한다.

본   론

I. 일반 및 약물치료

심부전의 치료에 있어 가장 중요한 일은 예방이다. 심부전을 유발할 수 있는 고위험 인자를 알아내어 이들의 개선은 조기에 심부전으로의 진행을 막을 수 있다. 약물치료는 크게 두가지 임상 양상으로 나누어 생각할 수 있는데 불안정한 심부전의 경우에는 환자를 임상적으로 안정화 시키고 여러 신체기관의 관류를 개선시키고 심실 충만압을 적정수준으로 유지시키는 것을 목표로 한다. 이렇게 해서 안정화된 만성심부전의 치료는 생존을 증가시키고 증상의 개선을 목표로 한다. 이뇨제, 혈관확장제, positive inotropic agent 가 양쪽의 목표로 사용되고 neurohormonal/cytokine 억제제는 생존을 증가시키기 위하여 사용된다.

1. 디곡신

Digitalis Investigation Group (DIG)1,  Randomized Assessment of Digoxin and Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme (RADIANCE)2, Prospective Randomized Study of Ventricular Function and Efficacy of Digoxin (PROVED)3 등의 연구 등을 종합해 볼 때 증상의 완화, 삶의 질 및 운동능력의 개선을 위하여 NYHA II-III 의 normal sinus rhythm을 가진 환자나 모든 심부전 환자에서 심방쇄동의 동반시 심실박동의 조절이 필요한 경우에 사용을 고려해 볼 수 있다. 대부분의 환자에서 0.125-0.25 mg/d 가 권장되며 심방쇄동시 심실박동의 조정이 필요한 경우에도 0.25 mg 이상의 고용량은 권고되지 않는다. 심실박동의 조정이 더 필요하면 베타수용체 차단제나 amiodarone 이 추가될 수 있다.

2. 이뇨제

이뇨제의 심부전 환자의 생존율에 대한 장기 연구결과는 없지만 심부전 환자에서 수분저류의 징후가 나타나면 사용해야 하고 증상의 개선 후에도 수분저류의 예방을 위하여 지속적인 사용이 필요하다. Loop diuretics가 가장 많이 사용되는 이뇨제이고 첫 용량은 20-40 mg/d 이고 용량을 점차 증가시키나 수분결핍, 저칼륨혈증, 저혈압, 신기능저하 등을 주의해야 한다. Thiazide 는 저항성 수분저류나 경한 수분저류시 사용을 고려해 볼 수 있다.

3. 베타수용체 차단제

심부전에서 adrenergic system이 activation 되어 초기에는 수축력과 심박동수의 증가로 심장기능을 유지시키지만 결국에는 심장의 adrenergic drive 나 순환하는 norepinephrine의 상승이 심근세포의 비대, toxicity, apoptosis 등 심근에 손상을 가져온다.4                                                                        많은 임상과 실험연구에서 베타수용체 차단제의 사용으로 심부전에서 사망률과 유병율의 감소를 보고 하였다.5-7  따라서 특별한 금기증이 없는 한 좌심실기능이 감소해 있으면서 증상이 없거나 NYHA II-III의 증상을 가지고 있는 경우에는 모두 사용해야 한다. 최근의 carvedilol 이 심한 심부전 환자의 경우에도 사용하여 경하거나 중등도의 심부전 환자에서와 비슷한 효과를 보고 하였으나8, 심한 심부전 환자의 경우에는 신경호르몬 기전이 순환 항상성을 유지하는데 중요하기 때문에 소량만이 환자가 견딜 수 있고 오히려 심부전이 악화될 수 있으므로 주의를 요한다.

Second generation (β1 수용체 선택형) 차단제나 third generation (베타수용체 차단제-혈관확장제) 차단제가 효과를 나타내는 적정 용량에 잘 견딜 수 있다.9 처음 시작할 때는 아주 낮은 용량 즉 목표용량의 1/8-1/16 정도로 시작하여 점차 매 1-2주마다 용량을  증가시켜 목표용량에 다다르게 한다.9

4. 전환효소 억제제

심부전 환자에서 전신적으로 뿐만 아니라 심근의 renin-angiotensin 계가 유도되고 이러한 renin-angiotensin system에 의하여 심근세포의 비대, apoptosis, toxicity, 섬유아세포, 평활근 세포 증식, 혈관수축 등의 심혈관계에 많은 부작용을 나타내고 재형성에 관여한다.4 특별한 금기증이 없는 한 모든 심부전의 환자에서 우선적으로 사용되어야 한다. First Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS-1)10 에서 대부분의 심부전 환자에서 전환효소 억제제 사용 후 10-15% 정도 creatinine 치가 상승하나 65%의 환자에서 creatinine 치가 2-4 주 정도에 안정화된다고 보고하였다. Creatinine 치가 기준치의 30% 이상 상승하거나 혈청 칼륨치가 5.0 mEq/L 이상이면 중단하거나 용량을 감소시킨다.11  말기 심부전환자에 사용시 저혈압이나 신부전같은 합병증을 유발할 수 있으므로 주의를 요한다.

5. Angiotensin 수용체 차단제

Second Evaluation of Losartan in the Elderly Study (ELITE-2)12 에서 Losartan (목표용량 50 mg/d) 는 captopril (목표용량 50 mg three times/d) 과 유사한 사망률 및 유병율을 보였고 Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT)13 에서는 기존의 치료에 추가하였을 때 고용량의 Valsartan (목표용량 160 mg twice/d) 이  위약에 비하여 combined mortality and morbidity end point 가 감소함을 보고하였다. 현재까지 angiotensin 수용체 차단제는 전환효소 억제제가 기침이나 혈관부종 때문에 사용하기 어려운 경우에 이차적으로 사용한다. 이들 약제의 복합사용으로 상승효과를 기대해 볼 수도 있겠다. 신기능 장애나 고칼륨혈증 때문에 전환효소 억제제나 angiotensin 수용체 차단제를 사용할 수 없는 경우에는 hydralazine 과 nitrate 복합요법을 고려해 볼 수 있다.

6. 항 aldosterone 제제

전환효소 억제제 사용이 renin-angiotensin-aldosterone 계를 완전히 억제하지 못하고 이러한 치료 후 몇 개월 후 angiotensin II 나 aldosterone치가 상승할 수 있다.4 지속적인 혈중 aldosterone치의 상승은 심부전의 병태생리에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. Randomized Aldactone Evalulation Study (RALES)14 에서 NYHA III-IV 의 심한 심부전 환자에서 기본치료에 spironolactone 이나 placebo를 첨가하여 spironolactone 군에서 사망률의 감소를 관찰하였다. 이러한 기전은 정확하지는 않으나 세포외 기질 재형성과 칼륨치의 감소를 예방하는 효과로 급사나 심부전에 의한 사망을 감소시키는 것으로 생각되어 진다.4

II. 현재 활발히 연구되고 있는 약물이나 intervention

1. Vasopeptidase 억제제, natriuretic peptide                                      Vasopeptidase 억제제는 혈관 확장성 peptide 분해를 억제함으로서 내인성 혈관확장의 활성도를 증가시키고 angiotensin II의 활성도를 감소하는 것으로 알려져 있다. Inhibition of Metalloprotease by BMS-186716 in a Randomized Exercise and Symptoms Study (IMPRESS)15 에서, vasopeptidase 억제제인 Omapatrilat 는 NYHA II-IV의 심부전 환자에서 사망이나 심부전 악화에 의한 입원이 감소함을 관찰하였다. 최근들어 brain-type natriuretic peptide인 nesiritide가 decompensated 심부전 환자에서 사용되기 시작하였다.

2. 항 cytokine 치료                                                              심부전의 심근에서 염증성 cytokine이 심근 수축력에 부정적인 영향을 주고 재형성 과정에 관여한다고 알려져 있다. 기존의 치료로는 이들의 cytokine network에 거의 영향을 주지 못하므로 항 cytokine 치료에 대한 관심이 대두되고 있다. soluble tumor necrosis factor receptors (etanercept)16,17, Pentoxifylline18,19, Thalidomide20, Intravenous immunoglobulin21, Interleukin-1022, Interleukin-1 수용체 길항제23, Chemokine modulator24 등이 소규모의 연구로 이루어 졌으며 대규모의 연구가 필요하나 항 cytokine 치료가 심부전 환자에서 새로운 치료방법의 가능성을 시사하였다.

3. Endothelin 길항제

심부전환자에서 심근 Endothelin (ET) 치가 증가하고25,26 ETA 수용체 population은 total 60%에서 80%로 upregulation 되고25 ETB 수용체 population은  40%에서 20%로 감소하는 것으로25 보고되고 있다. ETA는 angiotensin II AT1 과 비슷한 생리 생물학적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 심부전의 재형성을 비선택형 ET 수용체 차단제나 선택형 ETA 수용체 차단제가 예방할 수 있느냐에 대한 연구가 시도되고 있다.

4. Synchronized biventricular pacing

심실내 전도 지연을 보이는 진행된 심부전 환자에서 synchronized biventricular pacing을 시도하여 좌심실 구혈율, NYHA 등급, 운동능력, 그리고 삶의 질의 개선을 관찰 하였다.27

5. External counterpulsation

External counterpulsation을 안정형 심부전 환자에 시도하여 특별한 부작용 없이 운동능력 및 삶의 질 개선을 보고 하였다.28

III. 심근재생 (cellular cardiomyoplasty)29

심근질환에 대한 세포이식은 최근 10-15년 사이에 두드러지게 연구되고 있다. 사용되어 지고 있는 세포들은 skeletal myoblasts, fetal 혹은 adult cardiomyocytes, stem cells, bone marrow cells 등이다. 그중에서 현재까지 autologous skeletal myoblasts (ASM) 이 가장 활발히 연구되었다. 확실한 기전이 확립되지는 않았으나 심근의 이완 및 수축기능의 개선 등이 보고되었다. 하지만 이러한 심근기능의 개선이 얼마나 효과적으로 이루어지는지 그리고 이러한 효과를 보일시 심근의 병리소견이 어떠한지, 어떠한 세포가 효과적인지, 얼마의 양을 어떠한 방법으로 효과적으로 delivery 하는지 등의 해결해야 될 부분이 많이 남아있다. 현재 실행가능한 내과적인 방법으로는 transvascular (동맥, 정맥), transendocardial (endovascular) 그리고 transepicardial 이 있다. Endoventricular delivery system을 이용하여 ASM 이식술이 심부전을 보인 심근경색증 환자에서 시도되었다30.

IV. 유전자치료

심근의 수축력을 증가시키기 위하여 viral vector를 이용하여 칼슘 homeostasis에 관여하는 sarcoplasmic reticulum Ca-ATPase (SERCA)31-32, phospholamban의 조절33, 베타 수용체의 전달34,  apoptosis를 감소시키는 Bcl-235, Akt36의 전달등의 실험연구가 이루어져 있고 plasmid 나 viral vector를 이용한 VEGF를 이용한 혈관신생성을 통한 심기능의 개선에 대한 임상연구까지 진행되어 있다34.

V. 심부전 환자 분류별로 2001년 ACC/AHA 지침사항에서 필수 권장되는 사항37

1. 좌심실 기능부전 고위험군 (Patients at high risk of developing left ventricular dysfunction)                                                         1) 적정수준의 수축기 및 확장기 혈압 조절                                      2) 지질 (lipid) 질환의 치료                                                      3) 금연, 적당한 음주, 그리고 심부전을 유발할 수 있는 약물의 중단               4) 동맥경화성 혈관질환, 당뇨병, 그리고 고혈압과 동반된 심혈관 위험인자를 가진     환자의 경우에는 안지오텐신 전환효소 억제                                    5) 심실상성빈맥의 환자에서 심박수 조절                                        6) 갑상선질환의 치료                                                          7) 심부전의 증상, 징후의 정기적인 검진

2. 무증상의 좌심실 기능부전군 (Patients with left ventricular dysfunction who have not developed symptoms)                                                 1) 좌심실 구혈율에 관계없이 최근이나 과거에 심근경색증의 경험이 있는 환자는     안진오텐신 전환효소 억제제 사용                                             2) 심근경색증의 경험에 관계없이 저하된 좌심실 구혈율을 보인 환자는              안진오텐신 전환효소 억제제 사용                                             3) 좌심실 구혈율에 관계없이 최근에 심근경색증의 경험이 있는 환자는              베타수용체 차단제 사용                                                      4) 심근경색증의 경험에 관계없이 저하된 좌심실 구혈율을 보인 환자는              베타수용체 차단제 사용

5) 혈역학적으로 중요한 심한 판막협착이나 폐쇄부전증을 보이는 경우는 판막        치환술이나 성형술 시행                                                      6) 정기적으로 심부전 증상 및 징후 검사

3. 과거에 있었거나 현재에 증상이 있는 좌심실 기능부전군 (Patients with left ventricular dysfunction with current or prior symptoms)                          1) 수분저류의 증거가 있으면 이뇨제 사용                                       2) 안진오텐신 전환효소 억제제나 베타수용체 차단제는 금기증이 없는 한 사용     3) 금기증이 없는 한 증상의 개선을 위하여 digitalis 사용                          4) 스테로이드성 항염증제제나 대부분의 항부정맥제제, 칼슘통로차단제 등의        경우는 심부전에 악영향을 줄 수 있으므로 끊는다                                5) Spironolactone은 최근 혹은 현재 NYHA IV의 중상을 보이는 경우나 신기능이       유지되는 경우 그리고 정상 칼륨 수치이면 시도                                6) 운동요법은 활동하는 환자의 임상상태를 개선하기 위하여 보조요법으로           사용될 수 있다.                                                              7) 현재 digitalis, 이뇨제, 그리고 베타수용체 차단제를 사용하고 있는 환자에서        기침이나 혈관부종 때문에 전환효소 억제제를 사용할 수 없다면 안지오텐신        수용체 차단제를 사용해 볼 수 있다. 또한 이러한 환자에서 역시 저혈압이나       신부전으로 전환효소 억제제를 사용할 수 없다면 hydralazine과 nitrate의            복합요법을 시도해 볼 수 있다.

4. 일반 약물에 반응하지 않는 말기 심부전군 (Patients with refractory end stage HF)                                                                     1) 세밀한 수분저류의 발견 및 치료                                             2) 심장이식술 고려

5. 이완기 심부전

심초음파도 검사상 좌심실 구혈율이 정상이고 판막이상이 없는데도 심부전의 전형적인 증상 및 징후를 가지고 있으면 고려해 볼 수 있다. 수축기 심부전과는 달리 적은 임상 연구가 이루어져 있고 이런 상황에서는 혈압, 빈맥의 조절, central blood volume의 감소, 심근 허혈의 개선등의 치료 원칙으로 digitalis, 전환효소  억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 칼슘 통로 차단제등을 사용해 볼 수 있다.

결   론

1990년 이후로 전환효소 억제제, 베타 수용체 차단제 등의 활발한 치료로 심부전 약물치료는 많은 발전을 이루었다. 하지만 기존의 치료로 확실한 심기능의 회복이나 심부전의 유병률이나 생존율의 감소를 가져오지 못하는 시점에서 새로운 neurohormonal/cytokine 억제제가 시도되고 있다. 그리고 심근재생을 위한 세포이식, 심부전에서 나타난 유전자 결함에 대한 유전자 치료, 그리고 transcriptomics, proteomics 등으로 새로운 치료 target를 발견하여 치료 방법을 개발하는 등 많은 연구가 이루어지고 있다.

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