심부전에서 AT1 receptor blocker

(안지오테신 II 수용체 차단제)의 유용성

한림대학교 의과대학

순환기 내과

유 규형

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서론

만성심부전 환자의 치료에 있어 angiotensin II 수용체 차단제(Ang II-blocker)는 bradykinin의 축적에 의한 기침, 맥관부종과 같은 부작용이 적어 환자의 약물 순응도를 높일 수 있고 chymase와 같은 converting enzyme을 거치지 않는 대체경로에 의해 생성되는 angiotensin II의 작용을 차단할 수 있어 보다 효과적일 것이라는 견해들이 있어왔다.1,2) Angiotensin II 수용체는 AT1과 AT2 두 종류가 대표적이며 중 AT1 수용체는 심근의 비후 및 심실 재구도 (remodelling), 심근세포의 고사 (apoptosis)의 촉진 등 angiotensin II에 의한 부정적인 효과들과 관련이 있고 AT2 수용체는 AT1 수용체와 반대의 기능을 하는 것으로 밝혀졌다.3) 현재 임상에서 사용되는 losartan을 비롯한 angiotensin II 수용체 차단제는 이 중 AT1 수용체만을 차단함으로써 상대적으로 angiotensin에 의한 AT2 수용체의 기능이 강화되어 보다 유리하게 작용할 것으로 기대된다. 그러나 이러한 angiotensin II 수용체 차단제의 효과가 안지오텐신 전환효소 억제제에 비해 그다지 크지 않을 것이라는 견해들도 있다. 안지오텐신 전환효소 억제제의 긍정적인 효과가 angiotensin II의 생성억제만이 관련이 있는 것이 아니며 축적된 bradykinin에 의한 혈관확장성 prostaglndin, nitric oxide 등의 생성과 관련이 있고 반대로 부작용의 발생에 bradykinin의 축적만이 관여하는 것이 아니라 angiotensin II의 생성의 억제가 관련이 있다는 결과들을 들고 있다.

최근에는 만성 심부전 환자에서 AT1 blocker가 기존의 ACE inhibitor에 비해 더 효과적인가에 대한 검증과 ACE inhibitor와 AT1 blocker의 병합치료가 ACE inhibitor 단독요법에 비해 더 효과적인가에 대해 관심이 모아지고 있다(table 1). 지금까지 발표된 연구 결과들을 살펴보고 앞서의 문제에 대한 견해를 제시해보고자 한다.

본론

1. 초기의 연구들 (pilot study)

Gottlieb과 Crozier 등은 losartan이 심부전 환자의 혈역학적 지표와 체내의 교감신경계 및 레닌안지오텐신계에 관련된 지표들을 위약군에 비해 호전시키지만 환자의 운동능력이나 증상에는 크게 차이를 보이지 않는다고 보고한 바가 있다.4,5) RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction) pilot study는 768명의 환자를 candesartan (4, 8 or 16mg/day)투여군과 enalapril (20mg/day)투여군, candesartan (4, 8mg/day)과 enalapril (20mg/day) 복합 투여군으로 나누어 세 군을 비교하였다. pilot study인 관계로 각 군간에 사망률이나 유병률은 end-point에 포함되지 않았고 연구 결과는 enalapril과 candesartan 두 약제의 복합 투여군에서  좌심실 구혈률이 증가하는 경향과 좌심실 크기의 감소, 수축기 및 확장기 혈압의 감소 소견을 보였다. 하지만 세 군간의 증상과 운동능력, 삶의 질은 차이가 없었다.6)

2. ELITE trial

처음 ELITE (Evaluation of Losartan in the Elderly) trial은 본래 65세 이상의 노인 심부전 환자 722명을 대상으로 노인에서 losartan이 안전하게 사용될 수 있는지를 평가하기 위해 계획된 연구였다. 그러나 의외로 losartan 투여군에서의 심부전으로 인한 입원률의 32%감소와 46% (p<0.04)의 사망률의 감소를 나타냈다.7) 신장기능의 저하는 두 군간에 차이가 없었고 부작용의 발현으로 인한 투약의 중단은 captopril 투여군에서 유의하게 많았다. 이 연구의 결과로 angiotensin II 수용체 차단제가 심부전의 치료에 있어 안지오텐신 전환효소 억제제보다 더 효과적인가에 대한 의문이 제기되었다.

ELITE-II는 이전의 ELITE 연구가 처음부터 사망률을 비교하고자 계획된 연구가 아니라는 점과 사망환자의 수가 49명으로 사망률을 비교하기에는 적어 이 연구의 결과를 그대로 받아들이기에 무리가 있으므로 처음부터 사망률을 비교하기 위해 계획된 무작위 위약-대조군 연구이다.8) 60세 이상 좌심실 구혈율이 40%미만인 3,152명의 환자를 대상으로 losartan과 captopril을 각각 1,578명과 1,574명의 환자에게 투여하여 중앙값 1.5년의 기간을 추적 관찰하였다. 그러나 기대와 달리 두 군간의 사망률은 차이를 보이지 않았고(p=0.16), 재입원률이나 돌연사의 발생도 차이를 보이지 않았다. 다만 투약을 중단하는 경우가 losartan군에서 유의하게 적었고 기침을 포함한 여하한의 부작용도 losartan군에서 적었다.

3. Val-HeFT trial

Valsartan Heart Failure trial(Val-HeFT)은 ACE inhibitor, beta-blocker 등을 포함하는 기존의 치료에 AT1 blocker(valsartan)를 추가하는 것이 사망률을 더 개선할 수 있는가를 알아보기 위해 시행된 연구이다.9) 5,010명의 심부전 환자에게 기존의 통상적인 치료를 시행하고 valsartan 160mg을 하루 두 번 투여한 군과 위약군으로 나누어 사망률, 입원률 등을 비교하였다. 일차 종결점인 전체사망률(all cause mortality)은 비교위험도(relative risk) 1.02( 0.88-1.18, p=0.80)으로 두 군간에 차이가 없었다. 하지만 사망과 심부전으로 인한 입원, 소생술을 필요로 했던 심정지, 정맥주사 치료제를 필요로 하는 심부전의 발생 등의 이차종결점은 비교위험도 0.87(0.77-0.97, p=0.009)로 valsartan을 투여한 군에서 더 낮았다. 주목할 점은 ACE inhibitor와 beta-blocker를 모두 투여하고 있는 환자에서 valsartan을 추가로 투여한 경우 사망률이 유의하게 증가하였다. 부작용으로 인해 약제를 중단하는 경우는 valsartan을 추가한 군에서 9.9%, 통상적인 치료군에서 7.2%로 두 군 사이에 차이는 없었다.

4. OPTIMAAL trial

OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan) trial은 가장 최근에 그 결과가 발표된 연구로써 심근경색에 동반하여 심부전이 발생하거나 좌심실 수축기능 부전이 발생한 고 위험군에서 losartan이 captopril과 비교하여 더 우수한 효과를 보이거나 적어도 동등한 효과를 나타내리라는 가설하에 시행되었다.10) 5,477명의 환자를 대상으로 하였고 2,744명은 losartan을 하루 50mg까지, 2,733명은  captopril을 150mg까지 투여하도록 하였다. 연구의 결과 일차 종결점인 전체사망률은 losartan군이 18.2%, captopril군이 16.4%로 losartan군에서 다소 높은 경향을 보였다 (relative risk 1.13: 0.99-1.28, p=0.069). 이차 종결점인 돌연사 또는 심폐소생술이 필요한 심정지의 발생은 losartan군이 8.7%, captopril군이 7.4%에서 발생하였고 (RR 1.19: 0.99-1.43, p=0.072), 삼차종결점인 심근경색의 재발은 각각 14%, 13,9% (RR 1.03: 0.89-1.13, p=0.722)로 두 군간에 차이가 없었다.

5. 현재 진행중인 연구들

심부전의 치료에 있어 candesartan의 효과를 검증하기 위한 CHARM trial은 ACE inhibitor를 투여하지 못하는 심부전 환자에서 위약군과 효과를 비교하기 위한 CHARM-I trial, 기존의 ACE inhibitor를 투여중인 환자에서 candesartan의 병용 효과를 알아보기 위한 CHARM-II, 좌심실 구혈율이 40% 이상인 심부전 환자에서 candesartan의 효과를 검증하기 위한 CHAR-III로 나뉘어진 대규모 연구로 현재 연구가 진행중이며 가까운 시일내에 결과가 발표될 예정이다.

결론

지금까지의 연구결과들을 고려해보면 심부전의 치료에서 AT1 blocker가 ACE inhibitor의 역할을 대치할 수는 없지만 ACE inhibitor의 부작용으로 인해 ACE inhibitor를 사용할 수 없을 때 대치약물로써의 역할은 확립되었다고 할 수 있다. 보다 주목되는 문제인 ACE inhibitor와의 병합요법에 대해서는 Val-HeFT의 결과를 볼 때에 다소 긍정적인 면을 갖고 있지만 반면에 심부전 환자의 주요 대상기전을 모두 차단하는 것이 오히려 해가 될 수도 있음을 주지해야 할 것이다.

Question	Trial
Is an AT1 blocker more efficacious than an ACE inhibitor ?	ELITE II
Is an AT1 blocker and ACE inhibitor combination more efficacious than ACE inhibitor alone?	Val-HeFT CHARM*
Is an AT1 blocker more efficacious than placebo in patients intolerant of ACE inhibitor ?	CHARM*
Is an AT1 blocker of benefit in CHF with preseved LV systolic function?	CHARM*
Is an AT1 blocker more efficacious than an ACE inhibitor in post-myocardial patients with heart failure or LV dysfunction ?	OPTIMAAL

Table 1. Large-scaled randomized controlled studies for evaluation of efficacy of AT1 blocker in heart failure

* published results are not available

References

1) Miura S, Ideishi M, Sakai T, Motoyama M, Kinoshita A, sasaguri M, et al. Angiotensin II formation by an alternative pathway during exercise in humans. J Hypertension 1994;12:1177-81.

2) Urata H, Kinoshita A, Misono KS, Bumpus FM, Husain A. Identification of a highly specific chymase as the major angiotensin II-forming enzyme in the human chymase. J Biol Chem 1990;265:22348-57.

3) Nakajima M, Hutchinson HG, Fujinaga M, et al. The angiotensin II type 2 (AT2) receptor antagonize the growth effects of the AT1 receptor. Gain-of-function study using gene transfer. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:10663-7.

4) Gottlieb SS, Dickstein K, Fleck E, Kostis J, Levine TB, Dekock M. Hemodynamic and neurohumoral effects of the angiotensin II antagonist losartan in patients with congestive heart failure. Circulation 1993;88:1602-9.

5) Crozier I, Ikram H, Awan N, Cleland J, Stephen N, Dickstein K, et al. for the Losartan Hemodynamic Study Group. Losartan in heart failure. Hemodynamic effects and tolerability. Circulation 1995;91:691-7.

6) McKelvie RS, Yusuf S, Pericak D, Avezum A, Burns RJ, Probstfield J, et al. Comparison of Candesartan, Enalapril, and Their Combination in Congestive Heart Failure : Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular Dysfunction (RESOLVD) Pilot Study: The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation 100: 1056-1064

7) Pitt B, Segal R, Martinez FA, Meurers G, Coweley AJ, Thomas I, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patienst over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997;349:747-52.

8) Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ,  et al.  Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial--the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-7

9) Cohn JN, M.D., Gianni Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A Randomized Trial of the Angiotensin-Receptor Blocker Valsartan in Chronic Heart Failure. N Eng J Med 2001;345:1667-75

10) Dickstein K, Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet 2002;360:752-60