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| 피파델타 수용체의 활성화는 혈관내피전구세포의 paracrine network를 강화시켜 angiomyogenesis를 유도한다 |
| 서울대학교병원 심혈관센터¹ , 병리학교실² |
| 김학령¹ , 한정규¹ , 전기현¹ , 최영은¹ , 이현숙¹ , 권유욱¹ , 장자준² , 조현재¹ , 강현재¹ , 오병희¹ , 박영배¹ , 김효수¹ |
연구배경
혈관내피전구세포(endothelial progenitor cell)의 paracrine network는 신생혈관형성을 촉진한다. 최근의 연구들은 피파델타(PPAR-δ) 효현제가 혈관내피전구세포를 활성화시키고 허혈손상을 받은 조직의 회복을 도모한다고 보고하였다. 본 연구의 목적은 피파델타 수용체의 활성화가 혈관내피전구세포의 paracrine network를 강화하여 angiomyogenesis를 유도 할 수 있는지 확인하는 것이다.
연구방법 및 결과
피파델타 효현제로 GW501516 (GW)을 사용하였다. GW를 혈관내피세포에 처리하였을 때, 혈관내피세포의 배양액에서 MMP-9의 발현 및 활성도가 증가하였다(RT-PCR, Western blotting, Zymography). 이는, GW가 전사인자로 작용하여 MMP-9을 증가시킨 것이었다(Chip assay, luciferase assay). GW를 처리한 혈관내피전구세포의 배양액 은 IGF-1 binding protein-3 (IGFBP-3)를 조각내어서 불활성화시키고, IGF-1을 유리시켜 IGF-1 수용체의 인산화를 유도하였다(Western blotting). GW을 처리한 혈관내피전구세포의 배양액을 주변의 혈관내피세(HUVEC) 및 근육세포(C2C12)에 처리하였을 때, 이들의 분열 및 분화가 촉진되고 저산소환경에 생존능이 증가하였다(WST-1, BrdU incorporation, Matrigel tube formation, Matrigel migration assays). 이들 세포들의 활성화는 MMP차단제 및 IGFBP-3에 의해서 소실되었다. 마우스의 하지허혈모델(hindlimb ischemia model)에서 GW을 삼투관를 이용하여 2동안 지속 주입하면, vehicle만을 주입한 대조군 마우스에 비해 혈관내피전구세포에서 MMP-9이 더욱 증가하고(RT-PCR, Western blotting, Zymography), 혈청의 IGFBP-3가 더욱 더 불활성화 되었다(Western blotting). 또한, 허혈사지의 신생혈관 및 근육재생이 촉진되었다(Immunohistochemistry, immunofluorescence, Laser Doppler imaging analysis). 이러한 GW의 혈관 및 근육재생 효과는 MMP-9 knock-out 마우스의 골수를 이식을 받았거나(bone marrow transplantation model) IGFBP-3를 주입 받은 마우스의 허혈사지에서는 관찰되지 않았다.
결론
피파델타 수용체의 활성화는 혈관내피전구세포의 MMP-9/IGFBP-3/IGF-1 체계를 가동시켜 주변의 혈관내피세포 및 근육세포의 분열을 유도한다. 본 연구의 결과는 피파델타 효현제가 angiomyogenesis가 필요한 말초혈관질환 환자들에게 중요한 치료제로서 역할을 할 수 을 것이라는 가능성을 제시해 준다.
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