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| 칼슘통로차단제의 클로피도그렐 반응 억제 효과는 CYP3A4 유전자 형태로 결정된다 |
| 서울대학교병원 심혈관센터 |
| 박진주, 박경우, 강지훈, 전기현, 강시혁, 안효석, 한정규, 고진신, 이상언, 양한모, 이해영, 강현재, 구본권, 오병희, 박영배, 김효수 |
배경
클로피도그렐은 체내에서 다양한 간 시토크롬 효소에 의하여 활성 대사물로 전환되어야 하며, 이 과정의 40%가 CYP3A4 효소체계로 이루어 진다. 칼슘통로차단제는 CYP3A4 효소 억제제이며, 칼슘통로차단제 사용은 클로피도그렐 내성과 연관되고 있다. 이에 본 연구에서는 칼슘통로차단제 사용자에서 CYP3A4 유전자 다형성과 클로피도그렐 반응의 상관 관계를 확인하였다.
방법
2006년 6월부터 2010년 6월까지 본원에서 약물 방출용 스텐트를 삽입 받고 유전자검사에 동의한 1264명의 환자에서 VerifyNowTM P2Y12 assay를 사용하여 On-treatment Platelet Reactivity (OPR)를 측정 및 CYP3A4 (IVS10+12G>A) 효소 유전자의 단일염기변이 (single nucleotide polymorphism) 분석하였다.
결과
환자의 평균 OPR 은 231±83 (P2Y12 Reaction Units, PRU) 였다. 총 334명(26.4%) 환자들이 칼슘통로차단제를 복용하고 있었으며, 이들의 평균 OPR은 비사용자 (930명, 73.6%)보다 높았다 (245±84 PRU vs. 227±83 PRU, p=0.001). 칼슘통로차단제 사용자에서 고령 고혈압 고지혈증 만성신부전 비만과 같은 심혈관 질환의 위험인자의 빈도가 높았다. CYP3A4 (IVS10+12)의 GG, GA, AA 유전형 분포는 각각 63.6%, 32.6% 3.8% 이었으며, 이들 유전형 사이에 OPR 차이는 관찰되지 않았다 (GG:231±83 PRU; GA:232±85 PRU; AA:239±81 PRU; p=0.820). 교란변수를 보정한 일반화 선형모형에서 칼슘통로차단제는 CYP3A4 (IVS10+12) A-대립유전자를 가지고 있는 환자에서만 OPR을 유의하게 증가시켰다 (GG: +8 PRU, p=0.210; GA: +24 PRU, p=0.012; AA +50 PRU, p=0.025; GA/AA: +24 PRU, p=0.005). 또한 다변량분석에서 칼슘통로차단제는 A-대립유전자를 가지고 있는 환자에서만 글로피도그렐 내성의 유의한 독립 위험인자였다 (GG: OR 1.06, 95% CI 0.74-1.50; GA: OR 1.65, 95% CI 1.01-2.70; AA: OR 11.03, 95% CI 1.28-95.16).
결론
칼슘통로차단제는 클로피도그렐 반응을 저하시킨다. CYP3A4 (IVS10+12) A-대립 유전자를 가지고 있는 환자들은 칼슘통로차단제의 클로피도그렐 억제효과에 더 취약하다.
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