| 박준빈¹, 김백경², 권유욱², 전수인², 이현채², 조현재¹ ², 박경우¹, 양한모¹, 황석재¹, 오병희¹, 박영배¹, 김효수¹ ² |
목적 Rosiglitazone이 tissue factor (TF)의 발현에 미치는 영향, 특히 paclitaxel에 의해 증가된 TF의 발현을 감소시킬 수 있는 지 평가하고, 그 기전을 규명한다.
배경 Rosiglitazone의 심혈관계 안정성에 대한 논란이 뜨겁다. 최근 발표된 RECORD trial은, rosiglitazone이 심혈관계 사망률을 증가시키지 않고, 뇌졸중은 감소시킴을 보고하고 있다. 현재 rosiglitazone과 심근경색증/뇌졸중 등 혈전 형성에 대해서는 기초연구는 전무한 상황이다. 한편 TF는 혈전 형성에 핵심적인 물질로, paclitaxel에 의해 발현이 증가하고 이것이 paclitaxel-eluting stent thrombosis의 위험을 높이는 기전의 하나로 알려져 있다. 이에 착안하여 본 연구에서는 rosiglitazone과 TF의 관련성에 대해 살펴보고자 한다.
실험방법 및 결과 Rosiglitazone은 human umbilical vein endothelial cells (HUVECs), human acute monocytic leukemia cell line (THP-1), human umbilical vein smooth muscle cells (SMCs)에서 tumor necrosis factor-α에 의해 증가된 TF 발현을 감소시켰다. Rosiglitazone은 TF promoter activity 및 mRNA 발현을 감소시켰고, TF 단백질 발현도 감소시켰다. 그 기전으로서는, rosiglitazone이 mitogen-activated protein (MAP) kinase의 인산화을 억제하기 때문이었다. 세포의 종류에 따라 인산화가 저하되는 MAP kinase가 다른데, HUVECs에서는 c-JUN terminal NH2 kinase (JNK)가, THP-1에서는 p38과 p42/44 (ERK), SMCs의 경우에는 JNK와 p38이 해당되었다. 한편, 혈관세포들에 paclitaxel을 처리하면 TF의 발현이 더욱 증가하는데, 이러한 현상은 rosiglitazone에 의해서 효과적으로 차단되었다. 한편, TF의 physiological inhibitor인 tissue factor pathway inhibitor (TFPI)에 대해서 rosiglitazone의 효과를 조사한 결과, HUVECs의 경우 TFPI 발현에 차이가 없었고, THP-1과 SMCs의 경우에는 rosiglitazone에 의해 TFPI의 발현이 증가하였다. Rat carotid artery balloon injury model을 이용한 동물실험에서 rosiglitazone은 혈관 손상에 의해서 초래되는 TF 발현 증가를 효과적으로 억제하였다. Osmotic mini-pump를 통해 paclitaxel을 지속적으로 주입하였을 때, TF 발현은 더욱 증가하였는데, 이러한 현상이 rosiglitazone에 의해서 차단되었다.
결론 죽상경화증과 혈전 형성에 관여하는 3대 세포 [내피세포, 단핵구, 평활근세포]에서 paclitaxel은 TF 발현을 증가시키는데, rosiglitazone은 MAP kinase를 억제함으로써 TF의 발현을 효과적으로 차단하였다. 이러한 결과는, rosiglitazone이 혈관혈전 생성을 예방할 수 있다는 것과, 당뇨병 환자에서 좋은 성적을 보이는 paclitaxel-eluting stent의 재협착이나 혈전증 발생을 예방하는데 도움이 되는 당뇨병 치료제임을 시사한다.
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