연구요약

NTLA-2001(Nexiguran Ziclumeran, nex-z)은 한번 투여로 ATTR 아밀로이드 심근증 환자에서 임상적인 경과를 안정시켰다. 본 연구는 CRISPR-Cas9 기반 유전자 편집 치료제인 Nexiguran Ziclumeran을 이용해 트랜스티레틴 아밀로이드성 심근병증(ATTR-CM) 환자에서의 혈청 TTR 단백질 감소와 치료 효과를 평가한 1상 임상시험이다. ATTR-CM은 TTR 단백질의 비정상적 침착으로 심장 기능에 심각한 영향을 미치는 질환으로, 기존 치료법은 평생 투여가 필요하며 효과가 제한적이었으나 nex-z는 CRISPR-Cas9 기술을 활용하여 TTR 유전자를 간세포에서 편집함으로써 TTR 단백질의 생성을 근본적으로 억제한다. 연구 결과, 단일 투여 후 28일 만에 혈청 TTR 수준이 평균 89% 감소하였으며, 12개월 동안 평균 90%의 감소 효과가 유지되었다(그림1). 또한, 환자들의 심장 기능 개선을 평가하기 위한 지표인 6분 보행 거리(6MWD)와 NT-proBNP 수치에서 질병 안정화가 관찰되었다(그림2,3). 치료는 전반적으로 안전하며 내약성이 우수한 것으로 평가되었으며, 부작용으로는 주입 관련 반응(14%)과 경미한 간효소 상승(6%)이 보고되었으나 모두 일시적이었다. 본 연구는 nex-z가 ATTR-CM 치료에서 지속적이고 안정적인 TTR 단백질 감소를 유도하며, 기존 치료법 대비 장기적인 효과와 편의성을 제공할 가능성을 시사한다. 연구진은 이를 통해 ATTR-CM의 혁신적인 치료 옵션을 제시하며, 차후 대규모 임상시험을 통해 장기적 효과와 안전성을 검증할 필요가 있음을 강조했다.

그림1. 혈청 TTR 단백의 변화 (좌: percent change in serum TTR level, 우: mean change in serum TTR level)

그림2. 심근 biomarker의 변화 (좌: NT-proBNP 의 변화, 우: high-sensitivity cardiac troponin T 의 변화)

그림3. KCCQ 전체 점수와 6분보행거리의 변화 (좌: KCCQ-OS 변화, 우: 6-min walk distance의 변화)

임상적 의의

최근 ATTR 아밀로이드 심근증에 대하여 RNA를 표적으로 하는 patisiran, vutrisiran 등의 siRNA 및 inotersen, eplontersen 등의 anti-sense oligonucleotide를 비롯 여러가지 치료가 개발되고 임상시험을 진행중이지만, 대부분 여러 차례 투여를 해야한다는 점에서, CRISPR-Cas9 시스템을 이용한 본 유전자치료는 1회 요법으로 지속적인 효과를 누릴 수 있다는 점이 가장 큰 강점이다. Off-target 효과를 피하고 치료에 대한 접근성을 높인다면 향후 미래의 다양한 질환에 대한 유전자치료의 모태가 될 것이다.

참고문헌

1) Sethi Y, et al. Curr Probl Cardiol. 2023;48:101741.
2) Aimo A, et al. Nat Rev Cardiol. 2022;19:655-667.
3) Fontana M, et al. New Eng J Med. 2024 Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa2412309