연구요약

BMI ≥ 30 kg/m² 인 박출률 보존 심부전 환자에서 Tirzepatide를 투여하면 심부전 악화 이벤트가 개선된다.

2024 AHA Scientific Session에서 Dr. Milton Packer는 당뇨병 동반 여부와 상관없이 40세 이상, BMI ≥ 30kg/m² 이면서 LVEF ≥ 50%, NYHA II – IV 인 박출률 보존 심부전 환자에서 1주일에 한 번 tirzepatide를 투여하면 심부전 악화 이벤트가 유의하게 개선된다는 SUMMIT trial 연구 결과를 발표하였고 이 내용은 발표와 동시에 NEJM에 출간되었다. 또한 전반적인 임상 경과에 대한 자세한 분석 결과는 Circulation에, 기전적인 설명에 대한 circulatory volume–pressure overload and systemic inflammation 감소시킨다는 내용은 Nature Medicine에, CMR substudy로서 LV mass and paracardiac adipose tissue을 감소시키고 특히 LV mass 감소 정도가 체중 감소 정도와 연관성이 있다는 내용은 JACC에 동시에 출간되었다.

2020년 4월부터 2023년 6월까지 9국가, 129개 기관에서 총 1,494명을 스크리닝하였고 최종적으로 731명을 1:1로 무작위 배정하여 최소 52주간 추적 관찰하며 심혈관계 원인에 의한 사망과 심부전 악화 이벤트 및 KCCQ 점수 변화의 두 항목에 대한 composite을 primary endpoint로 하였다. 충만압 증가의 객관적 소견은 1) NT-proBNP 상승 혹은 2) 좌심방 확장 혹은 3) 우심도자술이나 심초음파 검사를 통한 좌심실 충만압 증가로 확인하였고, 100m ≤ 6MWD ≤ 425m, KCCQ CSS ≤ 80, 최근 12개월 이내에 심부전 악화 이벤트가 있었거나 eGFR < 70mL/min/1.73m² 인 고위험군 환자만을 대상으로 하였다. 평균 연령은 65.2세, 여성 53.8%, 평균 BMI는 38.3kg/m²이고 평균 KCCQ-CSS는 53.5점, 평균 6MWT는 302.8m, 46.9% 환자에서 1년 이내에 심부전 악화 이벤트가 있었던 환자들이었다.

평균 26개월의 추적 관찰 기간 동안 일차 종말점은 tirzepatide군 364명 중에서 36명(9.9%), 대조군 367명 중에서 56명(15.3%) 발생하였고(HR 0.62, 95% CI: 0.41-095, P=0.026), 심부전 악화 이벤트는 tirzepatide군에서 29명(8.0%), 대조군에서 52명(14.2%) 발생하였다(HR 0.54, 95% CI: 0.34-0.85). 심각한 부작용은 양 군간에 차이가 없었고 약제 중단은 Tirzepatide군에서 23명(6.3%), 대조군에서 5명(1.4%)이었고 대부분은 소화기계통의 의한 증상이었다.

그림1. SUMMIT trial의 주요 결과

임상적 의의

비만한 박출률 보존 심부전 환자에서 GLP-1, GIP dual agonist인 tirzepatide가 과연 심혈관계 예후를 개선시킬 수 있는 지에 대한 의문을 검증하기 위한 SUMMIT trial은 내부 중간 결과 분석을 통해서가 아니라 독립된 외부의 STEP HFpEF 연구 결과를 기반으로 sponsor 및 FDA와 논의를 거쳐 win ratio가 아닌 고전적인 primary composite endpoint로 오히려 연구 설계를 보수적으로 변경한 특이점이 있다. Milton Packer는 visceral adiposity가 박출률 보존 심부전을 유발하거나 악화시키는 기전으로 ‘Angry Adipocyte’가 anti-natriuretic substance를 통해 plasma volume을 증가시키고 pro-inflammatory molecule을 통해 myocardial fibrosis를 조장하여 LV filling pressure를 상승시키는 것으로 설명하고 있다. 특히 epicardial adipose tissue가 직접 심근에 영향을 주는 것을 강조한다. 비만한 심부전 환자에서는 좌심실 충만압이 높아져 있더라도 NT-proBNP가 정상 범위일 수 있어서 NT-proBNP 수치만이 아니라 심초음파검사 혹은 우심도자술 검사 결과를 이용하여 환자를 스크리닝 하였고 고위험군 환자만을 등록하기 위해 6MWT, KCCQ 점수에 제한을 두면서 동시에 12개월 이내에 심부전 악화 병력이 있거나 신기능 감소가 있는 환자를 대상으로 하였다. 동시에 출간된 전반적인 임상 경과에 대한 자세한 분석 결과나 LV mass and paracardiac adipose tissue에 대한 CMR substudy를 통해 기전적인 설명과 함께 ‘totality of evidence’의 관점에서 tirzepatide가 비만한 박출률 보존 심부전 환자의 예후를 확실히 개선하는 것을 증명하였다. BMI ≥ 30kg/m²인 환자가 숨차고 운동 능력이 감소되어 있다면 단순히 비만에 의한 증상이라고 생각하기 보다는 박출률 보존 심부전이 동반되어 있지 않은지 의심하고 특히 NT-proBNP 수치가 정상 범위이어도 심초음파 검사나 우심도자술 등의 적극적인 검사를 통해 좌심실 충만압의 증거가 있는지 확인하려는 노력이 필요하겠다.

참고문헌

1) Pecker M, et al. N Engl J Med. 2024 Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa2410027.
2) Zile MR, et al. Circulation. 2024 Nov 18. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072679.
3) Borlaug BA, et al. Nat Med. 2024 Nov 17. doi: 10.1038/s41591-024-03374-z
4) Kramer CM, et al. J Am Coll Cardiol. 2024 Nov 5. doi: 10.1016/j.jacc.2024.11.001.