연구요약

연구배경: 박출률 보존 심부전(HFpEF)은 이완기 기능 장애와 운동 불내성을 특징으로 하는 복잡한 다기관 질환으로, 비만, 고혈압, 당뇨병 등 심대사적 위험 요인과 밀접하게 연관되어 있다. 현재 치료법은 주로 증상 관리에 초점이 맞춰져 있으며, 사망률 개선 효과는 제한적이다. GLP-1 수용체 작용제인 semaglutide는 비만과 당뇨병 치료제로 승인되었으며, HFpEF 환자에서 긍정적인 효과를 보여주고 있으나, 이러한 효과가 단순히 체중 감량 때문인지에 대한 의문이 있다. 따라서 이 연구는 semaglutide가 식욕 억제 및 체중 감량과 같은 주요 작용 외에도 심대사적 HFpEF에 긍정적인 영향을 줄 수 있는지를 알아보고자 하였다.

연구방법: 비만과 고혈압을 유발하는 유전자 돌연변이를 가진 HFpEF 모델인 ZSF1 비만 수컷 쥐(rat)를 대상으로 실험군은 semaglutide(30 nmol/kg, 피하주사)를 투여, 대조군은 vehicle(생리식염수)를 주 2회, 16주간 피하주사 하였다. 초음파 심장 검사, 운동 능력, 침습적 혈역학검사, 혈관 반응성, 혈중 산화 스트레스 표지자를 평가했다.

연구결과: semaglutide는 일시적으로 식사량을 줄였지만, 체중 감소는 유도하지 못했으며, 16주의 실험 기간 동안 semaglutide 처리 쥐들은 체중이 계속 증가했다 (대조군과는 차이 보임). 그러나 semaglutide는 혈당 감소, 운동 거리 증가, 이완기 기능 개선, 좌심실 말기 확장기 압력 감소, 내피 의존적 혈관 이완 개선, 전신 산화 스트레스 감소 등 HFpEF의 중증도를 유의미하게 완화했다 (그림1).

결론: semaglutide는 체중 감소와 무관하게 비만에 의해 유발된 HFpEF 동물 모델에서 긍정적인 효과를 발휘하며, 대사적 효과를 넘어서는 다면적 작용이 있을 가능성을 밝혔다.

임상적 의의

당뇨병이 없는 비만한 HFpEF 환자에서 semaglutide 투여시 신체적 제한을 완화하고, 체중을 효과적으로 감소시키며, 운동 기능을 개선하는 데 효과적임을 STEP-HFpEF trial에서 보여준 바 있다¹⁾. 비슷한 실험군으로 Hard outcome을 평가한 SELECT trial 에서는 semaglutide를 2차 예방 목적으로 투여했을 때 기저 BMI와 무관하게 심혈관계 예후가 유의하게 개선되었고, 이는 체중 감소효과가 발생하기 전에 이미 확인되어 semaglutide에 체중 감소와 무관한 기전이 있음을 암시하였다²⁾. 해당 실험연구는 semaglutide의 체중감소 이외의 효과에 대한 기전연구로 우수한 심혈관계 임상결과가 선행하고 후에 기전연구가 활발히 진행되었던 SGLT2 저해제의 전례와 비슷한 과정을 밟고 있다. 향후 활발한 후속 연구들이 기대된다.

그림1.

참고문헌

1) Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069-1084.
2) Deanfield J, et al. Lancet. 2024;404:773-786.