연구요약

우심부전은 페고혈압으로 인해 발생할 수 있는 흔하면서도 치명적인 합병증으로 이환율과 사망률의 주요 결정 요인이다. Transient receptor potential vanilloid type 4(TRPV4) 채널은 칼슘 투과성 비선택적 양이온 채널로, 현재까지 폐고혈압에 의한 우심부전에서의 TRPV4의 역할은 잘 알려져 있지 않았다. 저자들은 TRPV4 채널 활성화가 폐고혈압으로 인한 우심부전을 매개하고, TRPV4 채널을 억제하는 경우 우심실 비대, 섬유화 및 염증을 감소시켜 폐고혈압으로 인한 우심부전을 극복할 수 있을 것이라는 가설로 본 연구를 진행하였다.

연구진(Somanshu Banerjee et al. UCLA)은 수컷 SD 쥐에게 피하로 Monocrotaline(MCT, 60mg/kg, n=9; 30일간), Sugen(20mg/kg, n=9; 3-wk hypoxia+2-wk normoxia; SuHx)와 PBS(대조군, n=9)를 각각 투여하였다. 몇몇 Monocrotaline을 투여 받은 쥐에게는 첫날부터 30일까지 TRPV4 작용제(GSK790A) 내지 vehicle을 투여한 반면에, 다른 일부는 TRPV4 특이 길항제(HC067047) 내지 vehicle을 14일째부터 30일째까지 투여하였다(n=5). 심장초음파, 심도자술과 우심실의 RNA 염기서열 분석, qPCR, western blot, 그리고 면역형광 검증이 시행되었다. RNA 염기서열 분석이 사람의 비보상성(decompensated) 우심부전 환자와 대조군(GSE198618)에게 시행되었고, 우심실에 대하여 섬유화 및 염증 평가가 시행되었다. 사람 심장혈관모세포는 TRPV4 작용제(under normoxia)와 길항제(under hypoxia+TGFβ1)를 이용하여 처치되었다.

RNA 염기서열 분석 결과, 대조군에 비해 쥐의 MCT, SuHx, PAB 처리군과 사람의 보상 및 비보상성 우심부전에서 비후, 염증 및 섬유화 경로와 유전자가 증가하고 TRPV4 발현이 증가한 것으로 나타났다. RNA 염기서열 분석을 통하여 쥐와 인간 우심부전에서 TRPV4의 다운스트림 매개체(콜라겐, ANP, BNP, 염증 매개체)가 증가하는 것 또한 밝혀졌다. 면역형광영상 검사를 통해 폐고혈압 유발성 우심부전의 우심실 근육세포, 섬유모세포, 대식세포에서 TRPV4의 colonization이 증가하는 것을 증명할 수 있었다. 흥미롭게도 대조군과 비교했을 때 MCT 및 SuHx 처리한 쥐의 폐에서 TRPV4의 발현은 유의미하게 증가하지 않았다. TRPV4 특이 작용제인 GSK790A는 in vivo에서 MCT 유발 쥐에서 조기에 페고혈압 유발성 우심부전을 유도하였고, in vitro에서는 섬유모세포에서 근섬유모세포로 전이(FB-MFB)를 유발하였다. 또한, TRPV4 특이 길항제인 HC067047은 MCT 유발 쥐에서 우심실 기능을 개선하고 우심실비대, 섬유화 및 염증을 감소시킴으로써 폐고혈압 유발성 우심부전을 구제하였다. 마지막으로, TRPV4 특이 길항제인 GSK3874는 in vitro에서 FB-MFB 전이를 억제하고 HCF에서 친섬유화 및 염증성 전사체 시그니처의 역전을 유도하였다.

결론적으로, TRPV4의 약물을 통한 억제는 우심실 비대, 섬유화 및 염증을 감소시킴을 통하여 폐고혈압 유발성 우심부전을 구제하게 하였다.

임상적 의의

2000년대 이후 희귀 질환인 폐동맥 고혈압을 극복하기 위한 다양한 기전의 약물이 개발되어왔고, 이로 인해 이전 세대에 비해 폐고혈압 환자들의 삶의 질 향상과 생명 연장이 가능하게 되었지만, 여전히 폐고혈압은 더 나은 치료제 개발을 위해 많은 연구가 진행되고 있는 질환이다. 칼슘 투과성 비선택적 양이온 채널에 작용하는 TRPV4는 그 동안 심부전과 동반된 폐울혈이나 여러 폐 관련 질환에서 발현되는 것에 대한 연구가 진행되어 왔고, TRPV4 채널 억제를 통하여 치료 효과를 보이는 것으로 알려져 왔다. TRPV4 채널 억제를 통하여 폐고혈압 유발성 우심부전을 호전시키는 것을 밝힌 본 기초 연구를 통하여 새로운 기전으로 작용하는 신약 개발의 시초가 될 수 있을 것으로 보인다.

참고문헌

1) Stewart GM, et al. Eur J Heart Fail. 2020;22:1641-1645.
2) Kumar M, et al. Biomed Pharmacother. 2023;163:114861.