연구요약

Lipoprotein(a) [LP_(a)]는 점차 동맥경화성 심혈관 질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 및 대동맥판 협착증의 위험 인자로 인정받고 있다. LP_(a)는 apolipoprotein 100과 apolipoprotein(a)로 구성되어 있다. LP_(a)의 혈중 농도를 결정하는 것은 LPA 유전자인데, 이 유전자는 간에서 apolipoprotein(a)의 생산을 담당한다. LP_(a)의 혈중 농도는 유전자에 의해서 결정되기 때문에 일반적으로 식단 관리, 운동 및 스타틴 사용 등 전통적인 방법으로는 그 농도를 낮추지 못한다. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9) 억제제 사용 또는 혈장교환술(plasma apheresis)이 LP_(a) 혈중 농도를 낮출 수 있다는 보고가 있지만, 아직까지 어떠한 약제도 LP_(a)의 혈중 농도를 낮추기 위해서 사용 승인을 받지는 못하였다. 대신에 apolipoprotein(a)의 생산과 연관되어 있는 mRNA를 타겟으로 한 small-interfering RNA(siRNA)가 혈중 LP_(a) 농도를 낮출 수 있다.
하지만 siRNA는 그 효과를 나타내는 반감기가 매우 길기 때문에 혈중 LP_(a)를 효과적으로 낮추기 위한 siRNA의 용량 및 주입 간격을 결정하는 것은 매우 어려운 일이다. 본 연구에서는 간에서 apolipoprotein(a)의 합성을 억제하는 siRNA인 zerlasiran의 60주 동안의 효과를 보고자 하였다. 이 연구는 제2상 임상 연구로 혈중 LP_(a) 농도를 효과적으로 낮추는 zerlasiran의 용량 및 주사 간격을 확인해 보고자 계획되었다. 2023년 4월부터 2024년 1월 사이에 유럽과 남아프리카의 26개 지역에서 ASCVD를 가지고 있고 혈중 LP_(a) 농도가 125 nmol/L 이상인 환자들을 연구에 등록시켰다. 최근 1년 이내의 심혈관 사건 발생, eGFR <30 mL/min/1.73m², 간질환 및 중등도 또는 심한 심부전 환자의 경우는 등록에서 제외하였다. 연구 환자들은 다음의 각 그룹으로 무작위 배정되었다:
매 16주 마다 총 3회 위약을 주사한 그룹(n=23), 매 24주 마다 총 2회 위약을 주사한 그룹(n=24), Zerlasiran 450 mg을 매 24주 마다 총 2회 주사한 그룹(n=45), Zerlasiran 300 mg을 매 16주 마다 총 3회 주사한 그룹(n=42), Zerlasiran 300 mg을 24주 마다 총 2회 주사한 그룹(n=44). 연구의 일차 종결점은 기저치 대비 36주째 LP_(a)의 %변화이고, 환자는 총 60주까지 추적 관찰하였다.
분석된 총 178명의 평균 나이는 63.7세였고, 25.8%가 여성이었다. 기저치 LP_(a)의 평균 혈중 농도는 213 nmol/L이였다. 178명 중 172명이 연구를 완수하였다. Zerlasiran 450 mg을 매 24주 마다 주사한 그룹, Zerlasiran 300 mg을 매 16주 마다 주사한 그룹 및 Zerlasiran 300 mg을 24주 마다 주사한 그룹에서 LP_(a)는 36주째 기저치 대비 85.6%, 82.8%, 81.3%(the least-squares mean time-averaged percent change) 각각 감소하였다. 각 그룹에서 36주째 혈중 LP_(a) 농도 중간 값 %변화는 각 -94.5%, -96.4% 및 -90.0% 였다. LDL-콜레스테롤은 각 그룹에서 25.1%, 31.9% 및 29.7% 각각 감소하였고, apolipoprotein B은 각 그룹에서 각각 15.0%, 13.3% 및 9.9% 각각 감소하였다. Zerlasiran의 가장 흔한 부작용은 주사부위 반응으로 2.3% ~ 7.1%의 환자에서 발생하였다. 60주의 연구 기간 동안 총 17명의 환자에서 20건의 심각한 부작용이 발생하였지만, zerlasiran과는 무관하였다.

임상적 의의

이 연구에서는 혈중 LP_(a)의 농도를 효과적으로 감소시킬 수 있는 새로운 치료제인 zerlasiran의 용량과 주사 간격을 확인하는데 중점을 두었다. 연구 결과 Zerlasiran 450mg을 매 24주 마다 총 2회 주사한 그룹, Zerlasiran 300mg을 매 16주 마다 총 3회 주사한 그룹, Zerlasiran 300mg을 24주 마다 총 2회 주사한 그룹에서 모두 36주째 혈중 평균 LP_(a) 농도가 기저치 대비 80% 이상 감소하였다. 2회 주사한 그룹보다는 3회 주사한 그룹에서 LP_(a) 농도 감소 정도는 더 커서 Zerlasiran 300mg을 매 16주 마다 총 3회 주사하는 것이 혈중 LP_(a) 농도를 감소시키는 데 가장 효과적이었다(그림 1). 향후 추가 임상 연구에서 Zerlasiran 300 mg을 매 16주 마다 총 3회 주사하는 프로토콜이 많이 활용될 것으로 보인다.

그림1. 위약 대비 zerlasiran의 LP_(a)혈중 농도 강하 효과
(발췌: Nissen SE, et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2024.21957. Published online November 18, 2024)

Zerlasiran은 LP_(a) 뿐만 아니라 LDL-콜레스테롤 및 apolipoprotein B의 혈중 농도도 낮추었다는 점도 주목할 만하다. 전통적인 치료법으로 조절하기 어려운 LP_(a)를 대상으로 하는 이 연구는, 이 치료제가 ASCVD 환자의 심혈관 위험을 관리하는 데 있어서 효과적인 수단이 될 수 있다는 가능성을 보여주었다. 특히, 이 연구는 LP_(a) 감소뿐만 아니라 LDL-콜레스테롤과 apolipoprotein B 수치 감소에도 긍정적인 결과를 나타냈고, 이는 전반적인 심혈관 건강 개선에 기여할 수 있을 것이다. 60주 동안의 관찰 기간 동안 zerlasiran에 주사에 의한 염려할 만한 큰 부작용은 없었다. 이 연구는 심각한 부작용 발생률이 낮았음을 보고함으로써, zerlasiran이 안전하게 사용될 수 있음을 시사하였다. 주사 부위 반응이 가장 흔한 부작용으로 나타났으며, 심각한 부작용은 치료제와 관련이 없었다는 점에서, 이 치료법이 장기적으로 환자들에게 효과적이고 안전한 치료 옵션이 될 수 있음을 제시한 것이다. 이러한 결과는 zerlasiran이 고위험 심혈관 질환 환자들에게 새로운 치료 전략을 제공할 수 있는 중요한 가능성을 내포하고 있으며, 향후 더 많은 연구와 장기 추적 관찰을 통해 이 치료법의 임상적 가치와 안전성을 더욱 확립할 필요가 있다. 향후 zerlasiran에 의한 LP_(a) 혈중 강하 효과가 장기 심혈관 예후 개선 효과로 이어지는지에 대한 추가 연구가 필요하다.

참고문헌

1) Nissen SE, et al. JAMA. 2024 Nov 18. doi:10.1001/jama.2024.21957.
2) Tsimikas S. J Am Coll Cardiol. 2017;69:692-711.
3) O’Donoghue ML, et al. N Engl J Med. 2022;387:1855-1864.