연구요약

Aficamten은 차세대 심장 미오신 억제제로써 3상 임상 RCT연구인 SEQUOIA-HCM 연구가 올해 NEJM에서 발표되었다.¹⁾ 본 연구는 SEQUOIA-HCM 연구 중 일부 환자들에서 CMR(cardiovascular magnetic resonance)을 추가로 확인한 부속 연구이다. 또한 본 연구는 2024 ESC 발표와 함께 JACC에 논문이 출간되어서,²⁾ CMR 관련 상세한 프로토콜 등을 확인할 수 있다.

SEQUOIA-HCM은 증상이 있는 폐쇄성 비후성 심근병증 환자를 대상으로 282명의 환자 들이 1:1 비율로 aficamten(5-20 mg) 또는 위약을 24주간 투여 받도록 한 RCT 연구이다. 이들 참가자들 중 57명(20%)이 CMR 부속 연구에 등록되었으며, CMR은 기저 시점과 종료 시점인 24주 차에 진행되었다.

결과를 보면 참가자 57명중에 50명(88%)이 최종 분석 완료되었고, CMR 코호트의 임상적 특성은 전체 연구 집단과 차이가 없었다. 50명의 환자 중 21명은 aficamten을, 29명은 위약을 배정받았다. 위약군과 비교했을 때, aficamten군은 LV mass index(g/m²), LV maximal wall thickness(mm), LA volume index(mL/m²), LV native T1 relaxation time(ms)에서 유의한 감소를 보였다. 그러나 각각 심근대체(replacement)과 간질(interstitial) 섬유화 수치인 late gadolinium enhancement(LGE) mass(g)와 LV extracellular volume(ECV) fraction(%) 에는 유의한 변화가 없었다.

결론적으로 SEQUOIA-HCM의 CMR 연구는 24주 동안 aficamten 치료가 위약에 비해 LV 질량, 벽 두께, 및 좌심방 크기와 관련된 유리한 심장 리모델링을 유발하며, 이러한 변화는 장기 추적 시 심부전 및 심방세동을 포함한 심혈관 사건의 감소시킬 가능성 있음을 보여주었다.

임상적 의의

현재 임상에서 사용중인 폐쇄성 심근병증의 치료제로써 이모신 억제제인 mavacamten의 특징 중 하나는 약 7–9일의 긴 반감기를 가지며, 안정 상태 농도에 도달하기까지 약 6주가 소요된다는 점이다. 반면에 aficamten은 반감기는 mavacamten에 비해 절반 이상 짧은 75–85시간 이어서, 10–12일 이내에 안정 상태에 도달하며, 심장 기능에 대한 효과는 24–48시간 이내에 가역성을 갖는다. 그래서 약동학적으로는 많이 기대를 모으고 있는 약제이다.³⁾

일반적으로 이 두가지 약제들은 선택적 심장 미오신 억제제(CMI)로 미오신 ATPase를 억제함으로써, 심장 근육의 과수축 상태를 완화하고, 좌심실 유출로 압력을 줄여, 벽 스트레스를 감소시키며, 이완 능력을 개선한다고 알려져 있다. 그러나 심근의 섬유화 개선 여부등은 분명하지 않아 본 연구가 CMR에서 확인 가능한 LGE, ECV을 통해 이에 대한 답을 줄 것으로 기대되었다. 그러나 아쉽게도 이에 대한 개선은 증명되지 않았고 그 원인으로 몇 가지를 생각해 볼 수 있다. 본 연구는 RCT 이기는 하지만 등록된 환자의 수가 많지 않고 6개월이라는 비교적 짧은 추적 기간과 기저시점과 6개월째 2번의 CMR 로 그 변화를 확인하는 것은 어려웠을 것이다.

그러나 고무적인 것은 native T1 relaxation time 감소가 확인된 것이다. 폐쇄 심근병증에서는 압력 과부하로 인해 근육 세포, 혈관 내 및 심근 내 부피가 증가하고 모세혈관 밀도가 감소하며, 심근 허혈이 발생한다. 이러한 유해한 변화는 native T1 relaxation time을 연장시키며, 이는 비후성 심근병증에서 나쁜 예후와 관련이 있다. 본 연구에서 보인 Native T1 relaxation time의 감소는 NT-proBNP, 고감도 심근 트로포닌 I, 그리고 pVO₂의 개선과 연관될 것으로 생각되며, 이는 한편으로 native T1 relaxation time 감소라는 수치 자체의 잠재적 임상 중요성을 시사한다.

표1. RCT, randomized controlled trial; SRT, septal reduction therapy

참고문헌

1) Maron MS, et al. Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;30:1849-61.
2) Masri A, et al. Effect of Aficamten on Cardiac Structure and Function in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: SEQUOIA-HCM CMR Substudy. J Am Coll Cardiol 2024;28:S0735-1097(24)08167-1.
3) Hartman JJ, et al. Aficamten is a small-molecule cardiac myosin inhibitor designed to treat hypertrophic cardiomyopathy. Nat Cardiovasc Res. 2024;3:1003-16.