연구요약

심근증을 동반한 트랜스티레틴 아밀로이드증(ATTR-CM)은 진행성의 치명적인 질환으로, 최근 RNA 간섭 치료제인 부트리시란(Vutrisiran)은 간에서 트랜스티레틴의 생성을 억제하여 작용을 나타내는 약제로 이의 3상 연구결과가 ESC에서 발표되었고, 동시에 NEJM에 발표되었다.

연구자들은 ATTR-CM 환자를 1:1 비율로 이중맹검, 무작위 배정하여 최대 36개월 동안 12주마다 부트리시란 25mg) 또는 위약을 투여했다. 1차 평가변수는 모든 원인에 의한 사망과 재발성 심혈관 질환의 복합적인 결과였다. 2차 평가변수에는 모든 원인에 의한 사망, 6분 도보검사에서 기준치 대비 거리 변화, 캔자스시티 심근병증 설문지-종합 요약(KCCQ-OS) 점수의 기준치 대비 변화 등이 포함되었다. 유효성 평가변수는 전체 환자군과 단독 요법 환자군(베이스라인에서 타파미디스를 투여하지 않은 환자군)을 대상으로 평가했으며 계층적으로 검사했다.

총 655명의 환자를 무작위 배정하여 326명은 부트리시란을, 329명은 위약을 투여하도록 배정했다. 부트리시란 치료군은 위약군보다 모든 원인에 의한 사망 및 심혈관 사건 재발 위험이 낮았으며(전체 환자군의 위험비, 0.72; 95% CI, 0.56~0.93; P=0.01; 단독 치료군의 위험비, 0.67; 95% CI, 0.49~0.93; P=0.02), 42개월까지 모든 원인에 의한 사망 위험도 낮았다(위험비, 0.65; 95% CI, 0.46~0.90; P=0.01). 부트리시란 그룹에서는 163명, 위약 그룹에서는 202명의 환자에서 1차 평가변수 사건이 발생했다. 전체 환자군에서 부트리시란 치료군은 위약군보다 6분 도보검사에서 도달한 거리가 더 적게 감소했으며 최소제곱평균차이, 26.5m; 95% CI, 13.4~39.6; P<0.001), KCCQ-OS 점수의 감소도 더 적었다(최소제곱평균차이, 5.8점; 95% CI, 2.4~9.2; P<0.001). 단독 요법 그룹에서도 비슷한 효과가 관찰되었고, 이상반응의 발생은 두 그룹에서 비슷했다(부트리시란 그룹 99%, 위약 그룹 98%). 심각한 이상반응은 부트리시란 그룹 환자의 62%, 위약 그룹 환자의 67%에서 발생했다.

그림1. 모든 원인에 의한 사망 및 심혈관 질환 재발

임상적 의의

ATTR-CM에서는 심장에 트랜스티레틴(TTR) 아밀로이드가 세포 외로 침착되어 침윤성 심근병증을 유발하여 심부전과 부정맥을 유발하며, 이환율과 사망률이 높은 질환으로 진단 후 중앙 생존 기간은 2년에서 6년이다. 하지만, 현재 치료 옵션은 여전히 제한적으로 트랜스티레틴 테트라메르 안정제인 타파미디스(tafamidis)가 ATTR-CM 치료제로 승인된 유일한 약제이다. ATTR-ACT 시험에서 타파미디스는 위약 대비 30개월 동안 모든 원인에 의한 사망률과 심혈관 관련 입원을 감소시키는 것으로 나타났지만, 여전히 사망률은 높게 나타났고, 시간이 지남에 따라 삶의 질과 기능 능력은 계속 감소하는 것으로 나타났다.

이번 siRNA인 부트리시란은 피하 투여로 간에서 트랜스티레틴 mRNA의 합성을 원천적으로 억제하여 아밀로이드 유발 단량체가 형성되기 전에 병원성 단백질을 빠르게 녹다운시키며, 안정화를 통해 이전 siRNA 치료제에 비해 효능이 향상되었고 효과가 연장되어 3개월에 한 번만 투여할 수 있다. 부트리시란은 현재 다신경병증을 동반한 유전적 ATTR 아밀로이드증 치료제로 FDA에서 승인되었다.

이번 연구를 통해 siRNA치료제인 부트리시란의 피하 투여는 모든 원인에 의한 사망과 재발성 심혈관계 사건의 발생을 효과적으로 감소시키는 것으로 보였고, 하위군에서도 비슷한 소견을 보였다. 또한 6분 도보검사나 KCCQ-OS로 측정한 기능적 향상을 보여주어서 향후 ATTR-CM의 치료에 적절하게 사용될 수 있는 가능성을 열어놓았다.

하지만 이번 연구에서 기존에 타파미디스의 사용에 대해 무작위배정을 하지 못하였고, 기존에 약 40%의 환자에서 타파미디스를 복용하고 있었기 때문에, 이군에서 통계적 유의성을 보이지 못했다는 단점이 있다.

참고문헌

1) Fontana M, et al. Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 DOI:10.1056/NEJMoa2409134
2) Adams D, et al. Efficacy and safety of vutrisiran for patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: a randomized clinical trial. Amyloid 2023;30:1-9.