연구요약

혈압약 복용 시점이 환자의 예후에 어떠한 영향을 미치는가에 대해서 기존의 연구 결과는 일관되지 못하였다. 일반적으로 밤에는 낮보다 혈압이 다소 낮아 지는 dipping 현상을 보이는데 이러한 dipping 현상이 없을 때 예후가 좋지 않다. 또한 많은 연구에서 주간 혈압 보다는 야간 혈압이 환자의 미래 심혈관 사건 발생과 더 좋은 연관성을 보인다는 것이 확인되었다. 하지만 주간 혈압 보다 야간 혈압에 초점을 맞춘 치료가 환자의 더 좋은 예후 개선 효과로 이어지지는 않았다. 아직도 저녁에 항고혈압 약제를 복용하는 것이 아침에 복용하는 것보다 환자의 예후 개선 측면에서 우월한지 검증을 하지는 못한 상황이다. BioMed 연구는 일차 의료기관의 일반 환자들을 대상으로, BioMed-Fail 연구는 요양병원의 고령의 노쇠한 환자들을 대상으로 항고혈압 약제의 저녁 시간 복용의 효과를 보고자 캐나다에서 진행된 연구이다. BioMed 연구에서는 총 3,357명이 등록되었는데 평균 나이는 67세였고 56%가 여성이었다. 이들은 녹내장 병력이 없었으며 하루 1회의 항고혈압 약제를 복용하고 있었다. 1:1 무작위 배정을 통해서 한 군은 항고혈압 약제를 아침에 복용하도록 하였고(=morning group), 다른 한 군은 잠자기 전에 복용하도록 하였다(=bed-time group). 임상 연구의 1차 종결점은 major adverse cardiovascular event(MACE)로 총 사망, 뇌졸중, 심근경색, 불안정성 협심증 및 심부전에 대한 입원의 총 합 이였다. 연구의 2차 종결점은 예상치 못한 입원이나 응급실 방문, 시력, 인지기능 및 골절과 연관된 사건 발생의 총 합이었다. BioMed-Frail 연구는 776명의 노인들(평균 나이 88세, 72%가 여성)을 등록하였는데, BioMed와 연구 설계는 동일하나 2차 종결점에 피부궤양 및 인지기능 장애를 추가하였다. BioMed 연구결과, 중간 값 4.6년 동안의 임상추적 관찰기간 동안 bed-time group과 morning group에서의 MACE 발생률은 각각 9.7%와 10.3%로 통계적으로 차이가 없었다(adjusted hazard ratio [HR] 0.96; 95% confidence interval [CI] 0.77–1.19; p=0.70, 그림1). 양 군 간에 부작용 발생 빈도, 병원 입원 및 응급실 방문 비율 및 안정성 측면에서도 차이가 없었다. BioMed-Frail 연구결과, 중간 값 415일 간의 임상추적 관찰기간 동안 MACE의 발생은 대부분 사망에 기인하였는데 그 발생률은 bed-time group에서 40.6%, morning group에서 41.9%로 양 군 간에 차이가 없었다(adjusted HR 0.88; 95% CI 0.71–1.11; p=0.28, 그림1). 연구의 2차 종결점 분석에서 약제의 효과와 부작용 측면에서 양 군 간에 차이는 없었지만, 예상치 못한 입원 및 응급실 방문 측면에서는 bed-time group에서 그 발생 빈도가 더 낮았다(HR 0.74; 95% CI 0.57–0.96; p=0.02).

그림1. BedMed 및 BedMed-Frail 연구 결과.
Morning group과 bed-time group간에 임상 사건 발생에 차이가 없음(발췌: ESC 2024)

임상적 의의

고혈압에서 chronotherapy는 생체 리듬을 고려하여 혈압약을 복용하는 최적의 시간을 결정하여 혈압 관리의 효과를 극대화하고 부작용은 최소화하는 전략이다. 기존의 일부 연구 결과는 chronotherapy를 통해서 환자의 예후 개선에 도움이 될 수 있다는 점을 보여주었다. Hygia Chronotherapy Trial은 약 19,000명의 고혈압 환자를 대상으로, 약을 아침에 복용하거나 취침 전에 복용하는 두 그룹으로 나누어 약 6년간 추적 관찰하였는데, 취침 전 투약이 심혈관 사건을 45% 감소시켰다. 그러나 이 연구 결과는 비심혈관 사망 감소에 대한 설명 부재, 연구 설계 및 결과 보고의 결함을 지적 받으며 논란이 되었다. 좀 더 최근에 진행된 TIME(Treatment in Morning Versus Evening) 무작위 배정 임상 연구에서 1개 이상의 혈압약을 복용하는 약 21,000명의 환자들을 5년 동안 추적 관찰하였을 때 밤에 혈압약을 복용하는 군과 아침에 혈압약을 복용하는 군 사이에 장기 예후 및 부작용 발생 빈도는 비슷하였다. 이 연구 결과 역시 BedMed와 BedMed-Frail 연구 결과와 비슷한 소견이다. 특히 BedMed-Frail 연구는 합병증 발생이 빈번하여 일반 고혈압 연구에서 많이 배제되는 취약한 노인 환자들을 대상으로 결과를 도출하였다는 점에서 그 의미가 더욱 부각된다. 이처럼 많은 수의 환자들을 대상으로 한 잘 디자인된 최근의 두 가지의 무작위 배정 연구가 모두 음성의 결과를 보이면서 고혈압에서 chronotherapy의 효과는 별로 없다는 것이 규명되었다. 환자들이 저녁이나 야간에 복용하는 약들을 잘 챙기지 못하는 점을 고려해 본다면 혈압약은 저녁 보다는 아침에 복용하는 것이 더욱 적절해 보인다.

참고문헌

1) The BedMed and BedMed-Frail randomised controlled trials. ESC 2024
2) Hermida RC, et al. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. Eur Heart J. 2020;41:4565–4576.
3) Mackenzie IS, et al. Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial. Lancet. 2022;400:1417–1425.