연구 요약

경피적 관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI) 이후에 P2Y12 수용체 억제제와 aspirin (= dual antiplatelet therapy, DAPT)을 장기간 사용함으로써 2차 예방을 효과적으로 할 수 있었지만, 출혈 위험성에 대한 부담이 항상 공존해 왔다. 최근에 보고된 TWILIGHT (Ticagrelor With Aspirin or Alone in High-Risk Patients After Coronary Intervention) 연구에서 DAPT를 단기간만 사용하고 이어서 ticagrelor 단독으로 사용하였을 때, DAPT를 장기간 유지했을 때 보다 출혈 부작용은 낮았고 주요 심혈관사건(major adverse cardiovascular events MACE) 발생률은 비슷하였다. 일반적으로 여성이 남성보다 PCI나 항혈소판제 사용과 연관된 출혈 부작용이 많이 발생하는 것으로 알려져 있어 TWILIGHT 연구 결과의 남녀 차이를 확인해 보는 것은 매우 중요하다. 따라서 본 연구에서는 TWILIGHT 연구에 참여하였던 환자들을 대상으로 ticagrelor 단독요법 군과 ticagrelor와 aspirin 병용요법 군 간의 효과와 안정성 면에서 남녀 차이를 비교하였다.

TWILIGHT 연구는 미국 뉴욕의 마운트 시나이 병원 아이칸 의과대학(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)에서 디자인을 하였고, AztraZeneca에서 후원하여 진행된 연구이다. 2015년 6월부터 2019년 6월 사이에 연구가 진행되었고, 전세계 11개의 국가의 187개의 센터가 이 연구에 참여하였다. 연구에 참여한 환자는 적어도 한 개 이상의 약물방출스텐트(drug-eluting stent, DES)를 사용하여 PCI를 성공적으로 시행 받았고, ticagrelor (90 mg 하루 2회)와 aspirin (81~100 mg 하루 1회)을 DAPT로 사용하였으며 적어도 한 개 이상의 출혈 위험 소인을 가지고 있었다. PCI 후 3개월째 MACE나 주요 출혈 사건이 발생하지 않았던 환자들을 대상으로 aspirin 단독 사용군과 DAPT (aspirin + ticagrelor) 유지군을 1:1로 무작위 배정하였다. 연구의 일차종결점은 무작위 배정 12개월 이내의 BARC (Bleeding Academic Research Consortium) type 2, 3, 및 5 출혈로 정의하였다. 총사망, 심근경색 및 뇌졸중을 연구의 허혈성 일차종결점으로 정의하였다.

총 7,119명의 환자가 무작위 배정되었는데, 평균 나이는 64세였고, 여성은 1,698명(23.9%)이었다. 임상적 특징 비교에서 여성이 남성보다 나이가 많았고(65.5세 vs 63.4세; P<0.001), 당뇨병(인슐린 사용), 만성신장병(21.2% vs 14.7%; P<0.001), 빈혈 및 고혈압 등 만성질환을 남성보다 더 많이 가지고 있었다. 반면에 여성이 남성에 비해서 흡연율은 낮았고, 과거에 심근경색을 앓았거나, PCI 및 관상동맥우회수술을 받았던 병력은 적게 가지고 있었다. 남성의 경우 무작위 배정 후 주요 임상적인 특징은 양군 간에 별로 없었는데, 여성의 경우에는 ticagrelor 단독 복용군에 비해서 DAPT 복용군에서 당뇨병, 만성신장병 및 고콜레스테롤혈증 비율이 높았다.

전체 환자들을 대상으로 분석을 해 보면, 무작위배정 12개월까지 연구 일차종결점인 BARC type 2, 3, 및 5 출혈은 여성에서 114명(6.8%), 남성에서 277명(5.2%) 발생하여 그 발생률은 여성에서 높았다(HR, 1.32; 95%CI, 1.06-1.64; P=0.01). BARC type 3 및 5 출혈 역이 여성에서 더 많이 발생하였다(여성 34명 [2.0%] vs 남성 69 명[1.3%]; HR, 1.57; 95% CI, 1.04-2.37; P=0.03). TMIMI major bleeding, GUSTO moderate or severe bleeding 및 ISTH major bleeding에는 남녀 차이가 없었고, 다변량분석에서 여성은 더이상 BARC type 2, 3, 및 5 출혈 위험인자가 아니었다(adjusted HR, 1.20; 95%CI, 0.95-1.52; P=0.12). 허혈성 임상사건 발생률은 단변량 및 다변량 분석 모두에서 남녀 차이가 없었다. 항혈소판제 사용 군 별로 비교를 해보면, 남녀 모두 DAPT사용 군에서 ticagrelor 단독 사용군보다 출혈 위험성이 높았으나 허혈성 임상사건 발생률에는 차이가 없었다. 여성에서만 ticagrelor 단독 사용군에서 사망(all-cause death)률이 낮았다(3명[0.4%] vs 12명 [1.4%]; adjusted HR, 0.17; 95% CI, 0.04-0.78; P=0.02). 주요 분석 결과를 그림으로 요약하였다(그림 1).

그림 1. 주요 연구 결과 요약 모식도

임상적 의의

본 연구 분석 결과 단변량 분석에서는 남성과 비교하여 여성에서 높은 출혈 사건발생률을 보여주었지만 다변량 분석에서 여러 가지 기본적인 임상적 특징들을 보정하였을 때 여성이라는 성별은 출혈 발생과 무관하였다. 허혈성 임상 사건 발생률도 남녀 차이가 없었다. DAPT 사용은 ticagrelor 단독 사용보다 남녀에서 모두 높은 출혈 발생률과 연관이 있었지만 허혈성 임상사건 발생률과는 남녀에서 모두 차이가 없었다. 여성에서 ticagrelor 단독 사용군에서 사망률이 낮았다. 이 연구 결과들을 종합해 보면 결국 높은 출혈 부작용은 여성 자체의 특성이 아니라 고령 및 만성신장병 등 여성에서 더 많이 가지고 있는 출혈 위험 소인 때문으로 보인다. 출혈 위험성이 높은 환자의 경우 PCI 시행 3개월 까지만 DAPT (aspirin + ticagrelor) 요법을 유지하고, 3개월 이후에는 ticagrelor 단독 요법을 유지하는 것이 출혈 부작용 발생률은 줄면서도 허혈성 임상사건 발생률을 높이지 않았다. 같은 맥락으로 보면 PCI 후 허혈성 질환 발생은 늘리지 않으면서 출혈 부작용을 줄이고자 하는 노력의 일환으로 DAPT 사용 기간을 최소화하고자 하는 노력이 최근에 지속되고 있다. 국내 연구진에 의해서 시행된 SMART-CHOCIE 및 TICO 무작위 배정 연구에서도 PCI 후 3개월 동안만 사용하고 이후에는 P2Y12 억제제 단독으로 사용하였을 때 허혈성 심혈관 사건 발생은 더 늘지 않고, 출혈 부작용은 줄어드는 비슷한 효과를 보고하였다. 이러한 연구 결과들을 바탕으로 aspirin의 중단 시기가 조금씩 앞당겨지고 있다.

여성에서 ticagrelor 단독 요법이 사망률 개선에 효과가 있다는 점은 주의를 끌 만한 소견이다. PCI 후 출혈 부작용 발생이 환자의 예후가 밀접한 연관성이 있다고 알려져 있는데, 아마도 여성에서 aspirin 중지로 인한 출혈 부작용 감소 효과가 사망률 감소에 남성보다 더욱 크게 기여했을 것으로 추정된다. 여성이 남성보다 출혈 소인을 더 많이 가지고 있었기 때문에 이러한 aspirin 중지에 의한 출혈 위험성 감소 효과가 더욱 극대화되었다고 해석해 볼 수 있겠다. 일부 연구에서는 여성은 체구가 남성보다 작아서 동일한 약제 용량에서도 출혈 부작용이 발생할 가능성이 크고, 혈관 내경도 작아서 시술 관련 혈관 손상으로 인한 출혈도 더 많이 발생한다고 주장하였다. 고령 및 만성신장병의 높은 유병률 등 여성에서의 높은 출혈 위험 소인 역시 여성에서 높은 출혈 부작용을 설명하는 주요 이유가 되었다. 하지만 이 연구를 포함한 일부 다른 연구에서는 여성이 가지고 있는 임상적 위험 인자의 영향을 다변량 분석을 통해서 보정하였을 때 여성 자체는 출혈 위험성과 무관하였다. 따라서 이들 연구에서는 “여성이라는 성별 자체가 출혈 위험 인자가 아니고 여성에서 더 많이 가지고 있는 출혈 위험인자들에 의한 것이다” 라고 주장을 하였다. 이와 관련하여서는 아직도 논란의 여지가 있기 때문에, 추가적인 연구 결과가 뒷받침되어야 할 것이다.

결론적으로, 본 연구에서 보여준 TWILIGHT 하위 분석 결과에서 PCI후 ticagrelor와 aspirin으로 조합된 DAPT를 사용함에 있어 12개월 내의 출혈 부작용 발생률에는 남녀 차이가 없었다. 단변량 분석에서 여성에서 출혈부작용이 높은 것으로 나타났으나, 다변량 분석을 통해 여러가지 출혈 위험 소인들의 효과를 보정하였을 때 여성은 출혈 사건 발생과는 무관하였다. 이는 “여성이라는 성별 자체가 출혈 위험 인자가 아니고 여성에서 더 많이 가지고 있는 출혈 위험인자들에 의한 것이다”라는 주장을 뒷받침하는 소견이다.

참고문헌

1) Vogel B, Baber U, Cohen DJ, et al. Sex Differences Among Patients With High Risk Receiving Ticagrelor With or Without Aspirin After Percutaneous Coronary Intervention: A Subgroup Analysis of the TWILIGHT Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2021 May 15. doi: 10.1001/jamacardio.2021.1720. Online ahead of print.
2) Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al; DAPT Study Investigators. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med. 2014;371(23):2155-2166.
3) Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without aspirin in high-risk patients after PCI. N Engl J Med. 2019;381(21):2032-2042.
4) Hahn JY, Song YB, Oh JH, et al; SMART-CHOICE Investigators. Effect of P2Y12 inhibitor monotherapy vs dual antiplatelet therapy on cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the SMART-CHOICE randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(24):2428-2437.
5) Kim BK, Hong SJ, Cho YH, et al; TICO Investigators. Effect of ticagrelor monotherapy vs ticagrelor with aspirin on major bleeding and cardiovascular events in patients with acute oronary syndrome: the TICO randomized clinical trial. JAMA. 2020;323(23):2407-2416.