연구요약

고지혈증 치료로 가장 많이 사용되고 있는 스타틴은 LDL 콜레스테롤을 낮추는데 효과적이고 다양한 임상연구를 통해 1차 또는 2차 예방목적의 심혈관사건 발생을 유의하게 감소시켰다. 최근에 발표된 2019년 유럽동맥경화학회의 진료지침에 따르면 초고위험군 환자의 LDL 콜레스테롤 목표수치를 55mg/dL 미만으로 설정하고 있으며, 2년 이내에 심혈관 사건이 재발한 경우에는 LDL 콜레스테롤 목표수치를 40mg/dL 미만으로 더 강력히 낮추고 있다. 고용량의 스타틴을 사용하여도 LDL 콜레스테롤을 55mg/dL 미만 또는 40mg/dL 미만으로 조절하는 것은 쉽지 않다. 이러한 환자들에게 추가적으로 사용할 수 있는 약제가 소장에서 NPC1L1 transporter를 통해 콜레스테롤의 흡수가 이루어지는 것을 차단하는 ezetimibe가 있다. Ezetimibe를 통해 15-18% 정도의 추가적인 LDL 콜레스테롤 강하 효과를 볼 수 있으나 그래도 추가적으로 LDL 콜레스테롤을 낮춰야 되는 경우에는 PCSK9 inhibitor 주사제를 사용할 수 있다.

현재 다양한 기전을 가진 콜레스테롤 강하제가 개발되고 있으며 이중에 하나가 evinacumab이다. Evinacumab은 항체 치료제이며 angiopoietin like protein 3 (ANGPLT3)를 억제해 스타틴 계열 약물과는 다른 방식으로 LDL 콜레스테롤과 중성지방 수치를 낮출 수 있다. ANGPLT3는 lipoprotein lipase와 endothelial lipase의 활성을 억제하여 중성지방을 많이 함유하고 있는 지질단백질이 증가하게 되고 궁극적으로 LDL 콜레스테롤과 중성지방이 증가하게 된다 (그림 1). Evinacumab은 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(homozygous familial hypercholesterolemia) 환자와 같이 쉽게 LDL 콜레스테롤이 조절되지 않는 환자에게 2021년 2월 미국 식약청 사용승인을 받았다. 그러나 고중성지방혈증 환자들과 관련된 데이터는 명확하지 않았다. 이번에 ACC 2021년에 발표된 연구는 중증 고중성지방혈증 환자들에게 evinacumab의 효과와 안전성을 확인하였다. 본 연구의 대상 환자들은 중성지방 수치가 높아 저지방식을 유지하면서도 만성 복통을 반복적으로 호소하였으며, 급성췌장염과 당뇨의 병력이 많았다. 본 연구에 참여한 51명의 환자들은 저지방식과 다른 이상지질혈증 치료를 하면서도 공복 중성지방 수치가 500mg/dL 이상의 환자들이었다.

그림 1. Evinacumab은 ANGPTL3를 억제하여 lipoprotein lipase를 활성화한다.

Cohort 1 (n = 17)에 포함된 환자들은 familial chylomicronemia syndrome (FCS)이라는 드문 유전 질환으로 APOA5, APOC2, GPIHBP1, LMF1 또는 LPL에 bi-allelic loss-of-function mutations이 있는 환자들이었다. Cohort 2 (n = 15)에 포함된 환자들은 multifactorial chylomicronemia syndrome (MCS)이면서 APOA5, APOC2, GPIHBP1, LMF1 또는 LPL에 heterozygous loss-of-function mutations이 있는 환자들이었다. Cohort 3 (n = 19)에 포함된 환자들은 MCS이면서 LPL pathway mutations이 없는 환자들이었다. 연구에 참여한 환자들은 evinacumab 15mg/kg를 4주 간격으로 주사하는 군과 위약 군으로 2:1 이중 눈가림, 무작위 배정되어 12주간 유지되었다. 12주가 지난 후에는 모든 환자들이 evinacumab 15mg/kg를 4주 간격으로 추가적인 12주 추적관찰 기간을 가졌다. Cohort1에 포함된 환자들의 공복 중성지방 중간값은 3,000mg/dL가 넘었으며, cohort 2,3에 포함된 환자들의 공복 중성지방 값은 1,000mg/dL에서 2,000mg/dL 사이였다. Cohort 1에서는 evinacumab군과 위약군 사이에 중성지방의 차이는 없었으나 (p=0.9495), cohort 2 (-64.8% vs 9.4%; P = 0.0076)와 cohort 3 (-81.7% vs 80.9%; P = 0.0418)에 포함된 환자들은 evinacumab군에서 유의한 중성지방의 감소를 확인하였다. 또한, cohort 2, 3 군에서는 evinacumab 12주 투여 후 non-HDL-cholesterol, Apo-CIII, ApoB48의 유의한 감소를 확인하였다. Treatment emergent adverse events는 양군에서 비슷하게 발생하여 (71.4% vs. 68.8%) evinacumab의 안전성을 입증하였다.

임상적 의의

본 연구를 통해 cohort 1에 포함된 familial chylomicronemia syndrome과 같이 lipoprotein lipase의 기능이 완전히 상실된 환자들에게는 evinacumab이 중성지방을 낮추는 효과가 없음을 확인하여 유전자 검사를 통해 적절한 환자를 선택하면 효과적으로 고중성지방혈증을 치료할 수 있다는 것을 강조하고 있다.

참고문헌

1) Raal FJ, Rosenson RS, Reeskamp LF, Hovingh GK, Kastelein JJP, Rubba P, Ali S, Banerjee P, Chan KC, Gipe DA, Khilla N, Pordy R, Weinreich DM, Yancopoulos GD, Zhang Y, Gaudet D; ELIPSE HoFH Investigators. Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Aug 20;383(8):711-720.
2) Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF, Baum SJ, Stroes ESG, Ali S, Khilla N, Hamlin R, Pordy R, Dong Y, Son V, Gaudet D. Evinacumab in Patients with Refractory Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Dec 10;383(24):2307-2319.