서론

심혈관 질환은 전세계 인류 사망의 가장 큰 원인이다. 전세계적으로 심혈관 질환으로 인한 사망의 80%는 후진국이나 개발도상국에서 발생하기 때문에 저소득 국가의 심혈관 질환에 대한 관심과 예방 요법이 절실한 실정이다. 고혈압과 이상지질혈증은 성인에서 매우 흔하면서도 심혈관 질환 발생의 중요한 위험 인자들이고, 이 위험 인자들을 조절하였을 때, 심혈관 질환 발생률이 효과적으로 감소한다는 사실이 잘 알려져 있다. 따라서, 심혈관 사건 발생을 줄이고 환자들의 예후를 호전시키기 위해서, 고혈압과 이상지질혈증을 조기에 진단하고 적극적으로 조절하는 것이 중요하다. 그 일환으로 최근에 고혈압과 이상지질혈증 약을 혼합하여 한 개의 약제로 만든 polypill 사용에 대해서 관심이 증대되었고, 그 사용도 점차 늘고 있다. Polypill을 사용하면 약제의 개수가 줄어 환자의 복약 순응도가 증가하고, 이로 인해 약제의 심혈관 보호 효과가 증대된다. 한편, 아스피린의 경우 심혈관 질환 예방의 2차 약제로서 그 효과를 인정받았으나, 1차 예방 약제로서의 그 역할에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다. 이와 관련하여 polypill과 아스피린의 1차 예방 효과에 대한 TIPS-3 (the International Polycap Study 3) 연구 결과가 발표되어 이에 대해서 소개하고자 한다.

TIPS-3 연구 방법

그림 1. TIPS-3 연구 디자인

연구 대상자는 주로 후진국 및 개발도상국 9개의 나라(인도, 필리핀, 콜롬비아, 방글라데시, 캐나다, 말레이시아, 인도네시아, 튀니지, 탄자니아)의 89개의 센터에서 관할하고 있는 지역 사회 주민으로 심혈관 질환의 병력이 없으며, 남자는 50세 이상, 여자는 55세 이상이며, INTERHEART risk scoring 상 10점 이상으로 주로 intermediate risk를 가진 사람들이었다. TIPS-3 연구는 위 그림처럼 2 × 2 × 2 factorial 디자인으로 이루어졌다(그림 1). Polypill은 한 개의 캡슐에 atenolol 100 mg, hydrochlorothiazide 25 mg, ramipril 10 mg, simvastatin 40 mg으로 구성된 혼합 성분이 들어 있고, 아스피린은 75 mg 용량을 사용하였다. 첫 3-4주 동안 혈압 조절 약제들의 절반 용량과 simvastatin 40 mg으로 구성된 polypill을 복용하였고, 부작용이 없고 환자가 약을 80% 이상 잘 복용한 경우 randomization을 시행하였다. Polypill 관련 연구의 1차 종결점은 심혈관 사건 사망, 심근경색, 뇌졸중, 심부전, 심정지 및 동맥 재혈관화(revascularization) 발생의 합이고, 아스피린 관련 연구 1차 종결점은 심혈관 사건 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생의 합으로 하였다. 2020년 6월까지 평균 4.6년 동안 임상 추적 관찰이 이루어졌다.

연구 결과

초기에 스크리닝된 7534명의 환자들 중에 1821명이 부작용 등으로 randomization 과정에 이르지 못하고 중도 탈락되어, 최종 5713명의 환자가 연구에 참여하였다. 대부분의 환자는 인도(47.9%)와 필리핀(29.3%)에서 등록이 이루어졌다. 전체 연구 환자의 평균 나이는 64세였고, 52.9%가 여성이었다. 연구 참여 당시 환자의 평균 수축기 혈압은 144.5 mmHg였고, 심박동수는 분당 77회, LDL 콜레스테롤 평균 수치는 120.7 mg/dL였다. 전체 환자 중에 83.8%의 환자가 고혈압을 가지고 있었고, 36.7%의 환자가 당뇨병을 가지고 있었다. 24개월 및 48개월째 복약 순응도는 대략 각각 80% 및 70% 정도였다. 전체적으로 보면 약 40%의 환자가 임상 시험약을 여러 가지 사유로 연구 프로토콜에 맞지 않게 조기 중단하였다. 연구 기간 동안 polypill 사용 군에서 평균 수축기 혈압이 5.8 mmHg, 이완기 혈압은 3.2 mmHg, 심박동수는 분당 4.6회, LDL 콜레스테롤은 19 mg/dL 더 낮았다(그림 2).

그림 2. Polypill 사용으로 인한 수축기 혈압, 심박동수, LDL 콜레스테롤 변화

연구의 1차 종결점 임상 사건(심혈관 질환 사망, 심근경색, 뇌졸중, 심부전, 심정지 및 재혈관화)의 발생은 polypill 사용 군에서 4.4%로 대조군 5.5%에 비해서 더 낮았다 (hazard ratio, 0.79; 95% confidence interval [CI], 0.63 to 1.00). 약제 부작용은 polypill 복용 환자군에서 더 많이 발생하였고, 약제 완전 중단도 polypill 군에서 더욱 많았다(5.4% vs. 3.9%) (그림 3A). 아스피린 복용군에서는 1차 종결점 임상 사건인 심혈관 질환 사망, 심근경색, 뇌졸중이 4.1% 발생하였고, 대조군에서는 4.7% 발생하여 통계적인 유의성을 확보하지는 못하였다(hazard ratio, 0.86; 95% CI, 0.67 to 1.10) (그림 3B). 아스피린 복용군과 대조군 사이에 암 발생률 및 출혈 부작용 빈도도 차이가 없었다. Polypill과 아스피린을 동시에 복용한 군에서 임상 사건(심혈관 질환 사망, 심근경색, 뇌졸중, 심부전, 심정지 및 재혈관화)의 발생은 4.1%로 두 약제를 모두 복용하지 않은 double placebo군의 5.8%보다 낮았다(hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.50 to 0.97) (그림 3C). 저혈압 부작용은 Polypill과 아스피린을 동시에 복용한 군에서 더 높았으나, 전체적으로 부작용에 의한 약제 중단 및 출혈 부작용 발생률은 양군에 별 차이가 없었다.

그림 3. Polypill과 아스피린의 임상사건 발생에 미치는 효과

임상적 함의

본 TIPS-3 연구에서 intermediate risk를 가진 지역 사회 주민을 대상으로 3개의 혈압약과 simvastatin을 병합한 polypill을 평균 4.6년 사용하였을 때, 대조군 대비 심혈관 사건 발생이 31% 감소되는 효과가 있었다. 이는 두 개의 혈압 강하 약제와 스타틴을 사용하여 29% 위험성을 낮춘 HOPE-3 연구 및 두 개의 혈압 강하 약제와 아스피린, 스타틴으로 구성된 polypill을 사용하여 심혈관 사건 발생을 34% 낮춘 PolyIran 연구와 비슷한 결과이다. 본 연구에서 혈압 및 LDL 콜레스테롤 강하 효과는 예상보다 낮았다. TIPS-3 연구에서는 약제 중단률이 높았기 때문에(2년째 19%, 4년째 32%, 연구 종료 시 43%) polypill 및 polypill과 아스피린의 병용이 혈압 및 LDL 콜레스테롤 감소에 미치는 효과와 임상 사건 발생을 줄여주는 효과가 다소 저평가 되었을 가능성이 있다는 점을 염두해야 할 것이다. TIPS-3 연구에서 약제 중단률이 높았던 이유는 약제 부작용뿐만 아니라 COVID-19 감염병의 전세계 확산으로 인하여 약제 공급에 차질이 있었기 때문이었다. COVID-19 판데믹으로 인하여 TIPS-3 연구 기간 역시 HOPE-3 연구의 5.6년, PolyIran 연구의 5년 보다 짧은 4.4년이었다. 비록 아스피린 단독으로는 임상 사건 발생을 유의하게 줄이지는 못하였지만(이는 최근에 진행되었던 ASPREE, ARRIVE 연구와 동일한 결과이다), 아스피린을 polypill과 병합하여 사용하였을 때 심혈관 사건 발생률이 가장 크게 감소하였다. 즉, 1차 예방 요법으로 아스피린을 단독으로 사용하는 것은 정당성을 얻기 어려울 것 같지만, polypill과 병합하였을 때, 아스피린의 역할은 의미가 있을 것이다. 또한, polypill과 아스피린의 병용이 저혈압 부작용은 다소 높였으나 우려하였던 출혈, 암발생 등 다른 부작용의 위험성은 높이지 않았다. 더욱이 polypill 가격이 매우 저렴하기 때문에(인도에서 한 달에 15달러) TIPS-3에서 보여준 결과는 더욱더 고무적이다. 따라서, polypill과 아스피린 병합 요법을 intermediate risk 그룹에서 고려해 볼 만하다. 물론, TIPS-3 연구 대상자들의 국적 및 경제적인 관점을 고려한다면, 경제적으로 어려운 후진국이나 개발도상국들에서 polypill의 효과가 극대화되겠지만, 심혈관 질환의 발생률이 높은 선진국에서도 polypill의 효과를 충분히 기대해 볼 수 있을 것이다.

참고문헌

1) AHA Scientific Sessions 2020: Study Shows Polypill With Aspirin Slightly Better Than Polypill Alone. November 14, 2020
2) Joseph P, Pais P, Dans AL, et al. The International Polycap Study-3 (TIPS-3): Design, baseline characteristics and challenges in conduct. Am Heart J. 2018;206:72-79.
3) Yusuf S, Joseph P, Dans A, et al. Polypill with or without aspirin in persons without cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;Epub ahead of print.