[장내미생물이 만든 물질 (TMAO)이 심혈관질환을 유발할 수 있다.]

이번 AHA 2020은 COVID 19 팬데믹으로 인해 다른 국제 학회들과 마찬가지로 On-line을 통한 Virtual meeting으로 개최되었다. 그럼에도 불구하고 많은 재미있는 강의들이 알차게 준비되어 있었다. 그 중에 'Microbiome in Cardiovascular Disease' 세션이 매우 흥미로웠고, 이 세션의 세 가지 강의 중, Cleveland Clinic의 W.H. Wilson Tang 박사가 발표한 '장내미생물의 대사 산물인 TMAO (trimethylamin-N-oxide)가 심혈관질환을 유도하는 기전'에 대하여 정리하였다.
마이크로바이옴 (microbiome)이란 미생물군을 뜻하는 마이크로바이오타 (microbiota)와 게놈 (genome)의 합성어로 인간, 동물, 식물, 토양, 대기 등 모든 환경에서 서식하거나 공존하는 미생물과 그 유전정보 전체를 포함하는 미생물군집이라고 정의되어 있다. 최근 의학계와 산업계에서 가장 뜨거운 이슈 중 하나로 많은 연구와 투자가 집중되고 있는 분야라 할 수 있다. Human microbiome은 인간 몸체 안팎에 서식하는 미생물과 그들의 유전정보 전체를 의미하는데, 인간의 세포는 약 10조 개인데 비해, 인체 내 미생물균의 총합은 이보다 10배가 많은 약 100조 개로 알려져 있다. Host인 인간 게놈은 30억 개의 핵산으로 구성되며 약 2만 2천여개의 유전자가 알려져 있는데 반해, 미생물의 유전자 총합은 인간 유전자의 100배 이상인 약 3백 3십만개로 알려져 있다. 인간의 게놈은 개체간 99.97%가 일치하지만, 인간내에 존재하는 미생물 균주의 게놈은 80% 이상이 다르다고 알려져 있다. 인간이 가지고 있는 질병의 약 90% 정도는 장내 환경 혹은 미생물과 연관되어 있다고 할 정도로 장내 미생물에 대한 연구는 중요한 것으로 인식되고 있다. 다시 말해, 인간의 게놈은 각 개체마다 거의 동일하기 때문에 장내미생물의 차이가 인간의 다양한 질병을 유발한다고 해도 틀린 말은 아닐 것이다. 이러한 장내미생물은 우리가 매일 섭취하는 음식과 밀접한 관계가 있다. 그러므로 장내미생물에 대한 이해는 궁극적으로 우리의 식생활 개선을 통한 건강 증진과 질병 예방과 밀접한 관계가 있다고 할 수 있다.
이 강의의 핵심 물질인 TMAO (trimethylamin-N-oxide)도 우리가 많이 섭취하는 식품 중에 하나인 레시틴 (Lecithin)의 대사 산물이다. 레시틴은 인산, 콜린, 지방산, 글리세롤, 당지질, 트리글리세라이드, 인지질로 구성된 동식물 조직에서 발생하는 황갈색의 지방 물질군을 두루 가리키는 용어이다. 이러한 레시틴은 달걀, 간, 소고기, 돼지고기 등에 풍부하다.
장내미생물은 음식으로 섭취된 레시틴의 포스파티딜콜린 (phosphatidyl choline)을 포스포 리파아제 (phospha-lipase)를 이용하여 trimethylamine (TMA)로 전환시키고, trimethylamine은 최종적으로 간의 FMO (Flavin Monooxygenase) 효소에 의해 TMAO (trimethylamin-N-oxide)로 변환된다 (그림 1). TMA가 대사되지 않아서 타액이나 땀 중에 배출된다면 불쾌한 생선 비린내를 내게 되는데, 고기를 많이 섭취하는 서양인에게서 나는 특이한 냄새는 TMA 때문이다. 그러므로 TMAO의 생성을 억제하기 위해 TMA까지만 대사를 하도록 방치하는 것은 좋은 방법은 아닐 것이다.

그림1. TMAO의 생성과정. (출처, N Engl J Med 368;17 April 25, 2013)

10년 전, Tang 박사는 심혈관질환의 새로운 원인을 찾기 위해 식습관과 장내미생물에 주목하였다. 장내미생물이 만들어내는 대사체 중에서 심혈관질환과 관련 있는 small molecule을 찾기 위해 환자와 정상인의 serum에서 대사체를 HPLC로 분석하였고, TMAO가 환자군에서 높게 검출되는 것을 발견하여 Nature에 보고하였다¹. 2013년에는 NEJM을 통해 이전에 Nature에 보고한 기초연구 결과를 기반으로 본격적인 임상 시험을 수행한 결과를 발표하였다. 4,007명의 관상동맥조영술을 경험했던 환자로부터 혈액샘플을 얻어 TMAO 수치를 분석하였고, 3년의 추적조사 결과를 통해 심혈관 관련 질환 발생은 TMAO 수치와 연관이 있음을 증명하였다. 즉, TMAO 수치가 증가할수록 높은 심혈관 질환 위험을 보여주었다. 혈장 중 TMAO수치가 가장 높은 군은 가장 낮은 군에 비하여 심혈관질환 발생 위험이 2.5배 높았으며, TMAO수치가 높은 군의 사망위험은 3.37배, 비치명적 심근경색 또는 뇌졸중 발생위험은 2.13배 높았다². 최근에는 TMAO가 platelet hyperreactivity를 조장하고, thrombosis potential을 증가시킨다는 논문도 cell에 보고되었다³.
앞에서 언급했듯이 음식 섭취에 의해 장내로 들어온 choline과 carnitine은 장내 미생물의 특정유전자에 의해 대사과정을 거쳐 TMA가 된다. 이 과정에는 Cut (choline utilization) gene cluster가 작동되는 것으로 최근 알려졌다. 결국 간에서 FMO에 의해 TMA가 산화되어 TMAO가 만들어지며 이것은 kidney fibrosis, heart failure, atherosclerosis, vascular inflammation, thrombosis와 같은 cardiovascular disease를 유발하게 된다⁴(그림 2).

그림 2. TMAO에 의해 유발되는 심혈관 질환. (출처, Circulation Research 2020)

의학적 의의

그렇다면 우리 몸에 해로운 TMAO를 줄일 수 있는 방법은 어떤 것이 있을까? 해답 중 하나는 식이요법을 통해 섬유소 섭취를 늘리고, 고기, 계란, 치즈, 생선 같은 동물성 음식을 줄이는 것이다. 우리 몸에 유익한 균들은 섬유소가 만들어내는 반면, 동물성 음식에 풍부한 콜린과 카르니틴은 우리 몸속에서 TMA로 전환시키는 미생물들의 성장을 촉진시키고, 이는 간에서 TMAO로 산화되어 우리 몸에 해로운 결과를 초래하기 때문이다. 그 외에 TMA를 TMAO로 산화시키는 간의 FMO3를 억제하는 방법이 있지만, 이는 앞서 언급한 바와 같이 TMA가 축적되어 몸에서 고약한 냄새가 날 수 있다. 항생제를 이용하여 체내의 모든 미생물을 박멸하는 방법도 시도되어 심혈관질병의 치료 및 예방이 어느정도 가능하다는 결과가 있었지만, 우리 몸에 이로운 미생물까지 사라지게 하는 부작용이 있어 좋은 방법은 아닌 것 같다. 결국 최근의 약 개발 방향은 미생물을 죽이지 않으면서 대사과정을 억제시키는 타깃을 정하는 것이다. 예를 들면, 콜린 구조 유사체인 1,3 dimethylbutanol이 있다. 이는 nonlethal microbial enzyme inhibitor로서 콜린을 TMA로 변환시키는 대사과정을 억제하여 TMAO의 생성을 줄이는 기전을 가지고 있다. 동물실험으로는 1,3 dimethylbutanol이 macrophage foam cell 발생을 억제하여 동맥경화 진행을 억제하는 것이 규명되었다⁵. 이와 같이 많은 의과학자와 제약회사들이 장내 미생물의 활성을 선택적으로 조절하여 건강의 유지에 도움이 되도록 하고, 심혈관질환의 치료와 예방을 할 수 있는 약을 개발하는 노력을 지속하고 있다.
그럼, 처음의 질문으로 돌아가서 건강한 심혈관의 유지를 위해서는 육식이 좋을까? 채식이 좋을까? 이 질문에 대한 답은 둘 다 적절히 균형 있게 섭취해야 한다는 것이다. 다만, 육류를 너무 많이 섭취하게 되면 TMAO에 의한 심혈관 질환의 발병 확률이 매우 높아진다는 것이 이 강의에서 강조하는 결론이라고 할 수 있다.

참고문헌

1) Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 472; 57-63, 2011
2) Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med 368;1575-1584, 2013
3) Gut Microbial Metabolite TMAO Enhances Platelet Hyperreactivity and Thrombosis Risk. Cell 165, 111–124, 2016
4) Gut microbiota and cardiovascular disease. Circ Res 127; 553-570, 2020
5) Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis. Cell 163;1585-1595, 2015