연구요약

심방세동이 있는 초고령 환자의 뇌졸중 예방을 위한 경구용 항응고제 사용은 출혈에 대한 우려로 인해 쉽지 않다.
3상, 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 연구이다. 승인된 경구 항응고제 요법에 적합하지 않은 일본의 비판막성 심방세동 노인 환자 (80세 이상)를 대상으로 1일 1회 15mg 용량의 edoxaban과 위약을 비교했다. 일차종결점은 뇌졸중 또는 전신 색전증의 복합이었고, 일차안전성 평가기준은 ISTH의 정의에 따른 주요 출혈이었다.
총 984명의 환자가 매일 15mg의 edoxaban (492명) 또는 위약 (492명)군으로 무작위 배정되었다. 총 681명의 환자가 시험을 완료하였고, 303명 (158명 철회, 135명 사망, 10명 다른 이유)은 중도탈락되었다. 실험을 중단한 환자의 수는 두 그룹에서 비슷했다. 뇌졸중 또는 전신 색전증은 edoxaban 그룹에서 2.3%, 위약 그룹에서 6.7%였다 (위험비율, 0.34; 95% 신뢰 구간 [CI], 0.19-0.61; P<0.001). 주요 출혈은 edoxaban 그룹에서 3.3%, 위약 그룹에서 1.8%였다 (위험비율, 1.87; 95% CI, 0.90~3.89; P=0.09). 위약 그룹보다 edoxaban 그룹에서 위장 출혈 사건이 훨씬 더 많았다. 모든 원인에 인한 사망은 그룹 간 차이가 없었다 (edoxaban 그룹에서 9.9%, 위약 그룹에서 10.2%; 위험 비율, 0.97; 95% CI, 0.69-1.36).(Table 1)
표준 용량의 경구 항응고제에 적합하지 않은 비판막성 심방세동이 있는 초고령의 일본인 환자에서 1일 1회 15mg 용량의 edoxaban은 뇌졸중이나 전신 색전증을 예방하는 데 있어 위약보다 우수했으며, 주요 출혈은 차이가 없었다.

임상적 함의

이 연구는 일본에서 실시한 연구로서 출혈 위험이 높은것으로 간주되는 80세 이상 초고령 심방세동 환자에서 초저용량의 DOAC (edoxaban 15mg)이 표준용량에 비해 뇌졸중 위험을 안전하게 줄일 수 있다고 보고한 최초의 전향적, 무작위배정 연구이다.
우리가 유념해서 봐야 할 부분은 대상환자군이다. 환자의 평균연령이 86.6세로 이전의 DOAC 임상연구의 환자군보다 10살 가량 더 많고, 일반적인 AF 집단보다는 대략 5~10세 더 많다. 또한, 대부분의 환자들은 고령뿐만이 아니라 신기능 저하(평균 크레아티닌청소율 36.3mL/min), 저체중 (평균 체중 52kg), 심각한 출혈의 병력, 또는 경구용 항응고제 (OAC)에 적합하지 않은 기타 질환을 동반한 (41%에서 검증된 평가도구 분석 결과 취약) 그야말로 허약한 (fragile)한 환자이었다. 실제 임상에서 이런 환자들은 OAC를 투여하지 않을 확률이 높은 데, edoxaban 15mg은 뇌졸중의 위험을 줄이는 데 허용되는 치료 옵션이 될 수 있겠다.
그런데, DOAC 사용에 따른 출혈 문제는 여전히 남아있다. 주요출혈 위험이 통계적인 의미는 없었지만(P=0.09) 87% 정도나 증가하였고, 특히, edoxaban 군에서 위장출혈 발생은 연간 2.3% (위약군 연간 0.8%)로 3배나 증가했다. 그러나, 두개내 출혈(ICH)의 위험을 증가시키지 않는 것은 다행스러운 결과이다. 303명의 환자가 시험을 완료하지 않았고, 그 중 158명은 다양한 이유로 자발적으로 동의를 철회했다. 따라서, 결과는 Intention-to-treat로만 분석되었다는 제한점은 있다.
현재 이런 고위험 환자에 대한 명확한 진료지침은 없다. 실제 임상에서 많은 의사들은 이런 오프라벨의 초저용량의 DOAC을 꽤 사용하고 있다고 생각한다. 이번 연구는 초고령자 고위험 AF 환자들에게 사용가능한 초저용량 항혈전치료의 새로운 길을 열어준 것으로 평가한다.

Endpoints	HR (95% CI)
Stroke or systemic embolism (primary efficacy)	0.34 (0.19 – 0.61)
Major bleeding (primary safety)	1.87 (0.90 – 3.89)
Stroke, systemic embolism, death from any cause	0.75 (0.56 – 1.02)
Major bleeding	1.87 (0.90 – 3.89)
Gastrointestinal bleeding	2.85 (1.03 – 7.88)
Net clinical benefit (stroke, systemic embolism, major bleeding, death from any cause)	0.86 (0.65 – 1.15)

표. Outcomes Hazard Ratio, Edoxaban vs Placebo in ELDERCARE - AF

참고문헌

1) N Engl J Med. 2020년 8월 30일 온라인 발행. doi: 10.1056/NEJMoa2012883.