연구요약

표준적 치료를 모두 받고 있는 박출률 감소 심부전 환자에서 당뇨병 동반여부와 관계 없이 empagliflozin을 추가하면 심부전 악화에 의한 입원을 감소시킨다.

2020 ESC에서 Dr. Milton Packer가 Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor (SGLT2i) 인 empagliflozin 이 당뇨병 동반 여부와 관계 없이 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자의 임상 예후를 개선시킨다는 EMPEROR-Reduced 연구 결과를 온라인으로 발표하였고 이 내용은 거의 동시에 NEJM에도 출간되었다.
본 연구는 EF ≤ 40%인 NYHA class II, III, or IV에 해당하는 3,730명의 HFrEF 환자를 대상으로 기존의 표준적인 심부전 치료에 더하여 empagliflozin 10mg QD를 추가하였을 때에 일차 종말점인 심혈관계 사망과 심부전 악화에 의한 입원을 감소시킬 수 있는지 검증하고자 하였다.
2017년 4월부터 2019년 11월까지 총 7,220명을 스크리닝하여 이중 3,730명을 연구에 등록하여 randomization하였고 empagliflozin 군 1,863명 중에서 361명 (19.4%), 대조군 1,867명 중에서 462명 (24.7%)에서 일차 종말점이 발생하여 (HR 0.75; 95% CI, 0.65-0.86; P<0.001) 유의하게 예후를 개선시켰으며 이는 당뇨병 동반 여부와 관계없이 일관된 것으로 확인되었다.

그림 1. 일차종말점 (심혈관계 사망과 심부전 악화에 의한 입원)과 모든 심부전 입원에 대한 누적 발생률

주요 하위그룹 분석에 있어서 당뇨병 동반여부뿐만 아니라 연령, 성별, 그리고 MRA나 ARNi 사용 여부와도 무관하게 일관된 예후 개선 효과를 보였다.

그림 2. Pre-specified subgroup에서의 일차 종말점 도달 여부

주요 이차 종말점 중 하나인 신기능의 감소 (연간 eGFR 감소율)도 대조군에 비하여 empagliflozin군에서 더 유의하게 우월한 것을 확인하였다.

그림 3. 신기능의 변화

다만 uncomplicated genital infection은 empagliflozin 군에서 더 많이 발생하였다.

임상적 함의

당뇨병 약으로 개발된 empagliflozin이 심혈관계 예후를 현저히 개선시킨다는 2015년 EMPA-REG OUTCOME 연구가 보고된 이후에 여러 종류의 SGLT2i가 심부전과 관련된 예후를 호전시키는 것이 일관되게 확인되었다. 이후에 SGLT2i가 당뇨병 동반 여부와 관계없이 과연 심부전 환자의 예후를 개선시키는 새로운 심부전 치료약제로 사용될 수 있는 지에 대하여 검증하고자 하였고 작년에 DAPA-HF연구를 통하여 심혈관계 사망과 심부전 악화에 의한 입원을 모두 유의하게 감소시키는 것이 확인되었다. 미국 FDA에서는 DAPA-HF 연구 결과를 근거로 2020년 5월 5일부터 dapagliflozin을 박출률 감소 심부전 환자의 치료제로 승인하였다. 본 EMPEROR-Reduced 연구에서 empagliflozin이 일차 종말점을 유의하게 개선시키기는 했지만 이는 심부전 악화에 의한 입원만을 유의하게 감소시켰고 심혈관계 사망을 감소시키지는 못했다. 그러나 당뇨병 환자만을 대상으로 했던 기존의 EMPA-REG OUTCOME과 DECLARE-TIMI 58 에서는 사망률의 유의한 감소가 empagliflozin에서만 뚜렷했고 dapagliflozin에서는 유의하지 않았던 것을 감안하면 사망률의 감소가 연구마다 다르게 나타나는 것이 약제에 따른 차이라기 보다는 등록된 환자 특성의 차이 때문일 것으로 추정된다. EMPEROR-Reduced 연구에 등록된 환자들은 DAPA-HF 연구에 등록된 환자들보다 좀 더 중증의 심부전 환자이었고 (mean EF 27% vs. 31%, median level of NT-proBNP 1907 vs. 1437) 이로 인하여 DAPA-HF 연구 결과에서 보였던 심혈관계 사망 감소 효과가 EMPEROR-Reduced에서는 유의하지 않았을 개연성이 있다. 그러나 앞서 언급한 모든 연구에서 심부전 악화에 의한 입원은 매우 일관되게 개선되는 특성을 보였기에 향후에 SGLT2i는 심부전 환자의 표준 치료 약제로 자리 잡게 될 가능성이 높다.

참고문헌

1) Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Aug 29. doi: 10.1056/NEJMoa2022190. PMID: 32865377