연구요약

2020년 유럽 심장학회에서 안정형 협심증 및 ST분절 상승 심근경색증 환자를 제외한 급성 관상동맥 증후군 환자에서 경피적 관상동맥 중재술 (percutaneous coronary intervention, PCI)을 받은 환자를 대상으로 trimetazidine의 임상효과를 확인하기 위해 진행된 ATPCI 연구 결과가 발표되었다. 27개국 365개의 센터에서 안정형 협심증, 불안정 협심증 및 non-ST elevation myocardial infarction (NSTEMI)환자에서 경피적 관상동맥중재술 (PCI)을 시행 받은 6,007명의 환자를 대상으로 무작위 이중 맹검법으로 할당하여 trimetazidine (35mg 하루 두번) 치료군 (2,998명)과 placebo 치료군 (3,009명)으로 나누어 평균 47.5개월 추적 조사하였다. 연구의 일차 효능 평가는 composite of cardiac events (cardiac death; hospital admission for a cardiac event; recurrence or persistence of angina requiring an addition, switch, or increase of the dose of at least one antianginal drug; or recurrence or persistence of angina requiring a coronary angiography)로 정하였고, 일차 안정성 평가 항목은 serious adverse events (neurological symptoms [including Parkinson’s syndrome, disorientation, hallucination, and convulsion], coagulation disorders [including non-traumatic hemorrhages], thrombocytopenia, agranulocytosis, falls, arterial hypotension, serious skin disorders, and hepatic disorders)로 정하였다. 일차종결점인 심장사건 발생률은 양 그룹간에 차이가 없었고 (trimetazidine 그룹; 700 [23·3%]명), placebo group;714 [23·7%]명, hazard ratio 0∙98 [95% CI 0∙88–1∙09], p=0∙73), 각각의 하위 사건 발생도 그룹간 차이가 없었다 (그림1). Elective PCI와 urgent PCI로 나누어 하위그룹 분석을 한 경우에도 일차종결점에는 차이가 없었다. 약제로 인한 adverse events 또한 그룹간 차이는 없었다 (그림2).

임상적 함의

경피적 관상동맥중재술 (PCI)은 약물치료에 반응하지 않는 협심증 환자의 증상을 완화하고, 급성 관상동맥증후군 환자의 예후를 개선하는 목적으로 사용된다. 협심증은 성공적인 재관류 치료에도 불구하고 재발할 수 있으며, 안정형 협심증에서 경피적 관상동맥중재술 (PCI)이 예후를 호전시키는데 있어 약물치료를 대체할 수 있는지에 대한 논란은 아직도 진행형이다. 또한 심근의 미토콘드리아의 대사 이상으로 인한 심근에 필요한 에너지생산이 제대로 되지 않아 심근허혈과 그로 인한 협심증상이 발생할 수 있다고 알려져 있다. Trimetazidine은 지방산 산화를 일부분 억제 시켜, 상대적으로 포도당 산화를 증가시키는 기전을 통해, 허혈심근에 더 많은 ATP를 공급함으로써 심근허혈을 감소 시키는 약제로 알려져 있다. 또한 미세혈관 기능장애는 경피적 관상동맥중재술 (PCI)후 협심증의 병태생리학에서 중요한 역할을 할 수 있는데, trimetazidine은 이런 미세혈관 기능장애를 가진 환자의 치료에 효과적일 것으로 생각되는 약제이다.
이전의 만성 협심증 환자를 대상으로 한 연구에서 trimetazidine이 증상완화 및 질산염 약제 복용을 감소시켰고, 경피적 관상동맥중재술 (PCI) 시행 전 trimetazidine을 투여하면 심근 손상을 유의하게 감소 시킨다는 연구도 있었으며, 또한 국내 KAMIR 등록 연구에서도 trimetazidine 투여가 총 사망률과 major adverse cardiac events를 감소시킨다는 긍정적인 결과들이 있었다. 이전의 이러한 긍정적인 데이터들에 비하면 이 연구결과는 약간 실망스럽다. 저자들도 언급하였듯이, 등록된 환자들이 많은 종류의 충분한 antianginal medication을 이미 유지하고 있어서 임상적인 차이를 유발하지 못했을 것이라고 제시하였으나, 거의 5년여에 걸쳐 긴 기간 동안 추적조사한 데이터이기 때문에, 안정형 협심증, 불안정 협심증 환자 및 NSTEMI 환자에서 경피적 관상동맥중재술 (PCI)시행 후 trimetazidine의 임상적 유용성에 대해 고민이 필요할 것으로 보인다.

그림1-A: Kaplan-Meier Curves for the primary efficacy composite endpoint 1-B: Main efficacy endpoints

그림 2. Primary safety endpoint and adverse events

참고문헌

1) Roberto Ferrari, Ian Ford, Kim Fox, Jean Pascal Challeton, Anne Correges, Michal Tendera, Petr Widimský, Nicolas Danchin, on behalf of the ATPCI investigators.Efficacy and safety of trimetazidine after percutaneous coronary intervention (ATPCI): a randomised, double-blind,placebo-controlled trial. Lancet. 2020. Online ahead of print.
2) Song Peng, Min Zhao, Jing Wan, Qi Fang, Dong Fang, Kaiyong Li .The efficacy of trimetazidine on stable angina pectoris: a meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol. 2014; 177:780-5.
3) Laurent Bonello , Pascal Sbragia, Nicolas Amabile, Olivier Com, Sandrine V Pierre, Samuel Levy, Franck Paganelli. Protective effect of an acute oral loading dose of trimetazidine on myocardial injury following percutaneous coronary intervention. Heart. 2007; 93:703-7.
4) Jeong Su Kim, Chang Hoon Kim, Kook Jin Chun, June Hong Kim, Yong Hyun Park, Jun Kim, Jin Hee Choi, Sang Hyun Lee, Eun Jung Kim, Dae Gon Yu, Eun Young Ahn, Myung Ho Jeong
Effects of trimetazidine in patients with acute myocardial infarction: data from the Korean Acute Myocardial Infarction Registry. Clin Res Cardiol. 2013; 102:915-22.