연구요약

이번 ESC congress 2020은 COVID 19의 Pandemic으로 인해 비대면 가상 학회로 개최되었다. 이 학회의 주요 강연중에 하나인 William Harvey Lecture도 예외 없이 on-line으로 진행되었고, Harvard medical school의 Filip Swirski 교수가 Modifiable risk factors and cardiovascular disease 라는 제목으로 강연하였다.
심장 질환을 야기시키는 여러가지 요인이 있는데, Swirski 교수는 그 중에 Systemic inflammatory networks에 주목하였다. 그는 Inflammatory network에서 행동대장은 leukocyte라고 주장하면서 leukocyte가 생성되는 bone marrow에서 hematopoiesis 과정과 이것을 자극하여 leukocyte의 생성을 증가시키는 환경 즉, Stem cell niche에 대하여 연구하였다. 또한, Leukocyte가 어떻게 bone marrow에서 빠져나와서 몸 안을 순환하여 동맥경화가 동반된 심장질환을 일으키는지에 대한 연구결과를 발표하였다.
특히 재미있는 것은 Brain에서 유발된 신호가 어떻게 bone marrow에 전달되어 leukocyte의 생성을 통한 염증을 유발하는 지에 대한 연구결과였는데, 이는 스트레스에 의한 심혈관 질환에서 자세히 설명하겠다.
심장질환을 유발하는 요인중에 유전적 요인이나, 성별, 노화에 의한 것은 우리가 바꾸지 못하는 것이지만, 우리 힘으로 바꿀 수 있는 인자들이 있는데, 그것은 나쁜 생활 습관을 통해 발생되는 여러가지 심장질환 유발 인자들이다. Swirski 교수는 이것을 Modifiable risk factor라고 정의하였다. 이러한 인자들 중에 여기에서는 수면장애, 운동부족, 부적절한 음식 섭취, 스트레스로 인한 염증 유발 기전에 대해 설명한다.

1. 수면장애
현대인들은 바쁜 일상과 많은 취미 생활을 즐기기 위해서 잠을 점점 줄이고 있다. 또한 잠의 질적인 측면도 여러가지 요인 (수면무호흡증, Jet lag, 음주, 우울증)에 의해 악화되고 있다. 최근에 JACC에 보고된 논문에서는 수면 장애는 여러가지 심장 질환을 유발한다고 한다 (Domiguez, 2019). 그러나 잠과 심장질환에 대한 분자생물학적 기전은 밝혀진 바가 없었는데, Swirski 교수가 이를 명확히 하였다. 그의 강의에 따르면, 수면장애에 의해 Hypothalamus에서 유발된 Hypocretin이 pre-neutrophil을 bone marrow에서 활성화 시키고 여기에서 발현된 CSF1이 Ly6Chi monocyte들의 성장을 활성화시켜서 염증과 plaque를 증가시킨다고 한다.

2. 운동부족
일주일에 80분 이하의 운동을 할 경우에는 심장질환으로 사망할 확률이 현저히 증가한다는 보고가 있다 (Lee, 2014). 반대로 규칙적인 운동은 항염증 효과 (IL-6, TNF-alpha 감소)를 유발하여 심혈관 질환의 예방에 좋다고 한다. 또한 혈액내 순환하는 leukocyte의 수가 감소한다고 하는데, 그 기전으로는 leptin이 중요한 조절인자로 알려져 있다. 운동을 하면 지방조직에서 Leptin이 감소하게 된다. 이로 인해 Bone marrow niche에서 Hematopoietic stem cell의 quiescence를 유도하는 인자들, 예를 들면 Cxcl12이 증가된다. 결국, leukocyte를 포함한 염증 유발 면역세포의 증식이 억제되어 항염증 효과가 나타나게 된다.

3. Diet
음식을 섭취하게 되면 장에서 흡수가 되기 때문에 장에서 metabolic sensor를 찾는 연구를 수행하였고, integrin β7을 발현하는 intraepithelial T lymphocyte (natural IEL)가 sensor 역할을 하는 것을 발견하였다. integrin β7 knockout mouse는 high fat diet를 시켜도 비만, 고지혈증, 고혈압, 당뇨병, 동맥경화에 걸리지 않았다. 이 mouse는 GLP1의 bioavailability가 증가되어 있었고, GLP-1이 심혈관 질환의 발생을 억제하는 데 중요한 역할을 하는 것을 증명하였다. GLP-1에 대한 심층 연구는 아직 진행중이라고 한다.

4. 스트레스
스트레스는 만병의 근원이라고 해도 과언이 아니다. 스트레스가 심장 질환과도 관련되어 있다고 하지만, 정확한 기전은 알려져 있지 않았다. Swirski 교수의 연구결과에 따르면 만성 스트레스는 bone marrow sympathetic nerve fiber에서 noradrenaline을 분비하게 하는데, 이 물질은 Cxcl12의 생성을 억제하게 된다. Cxcl12는 hematopoietic stem cell 증식을 억제하는데, Cxcl12가 감소하게 됨에 따라 hematopoietic stem cell의 증식에 의한 leukocyte의 혈액내 분포가 증가하게 되어 염증을 유발하게 된다. 즉, 스트레스에 의해 활성된 중추신경계가 염증을 유발하고 심장 질환을 일으키는 데는 hematopoietic stem cell의 증식이 중요한 요인임을 증명하였다.

출처: Circ Res. 2020. 126:1242-1259.

임상적 의미

본 강의에서는 사람들이 모두 다 알고 있는 심혈관 질환 요인 중에 우리의 실생활과 밀접하며, 의지를 가지고 개인이 고칠 수 있는 risk factor들인 수면, 운동, 식습관, 스트레스가 어떻게 염증을 유발하여 동맥경화를 동반한 심혈관 질환을 유발하는 지를 설명하고 있다. 기전을 파악하였으니, 이제는 사람들이 실제로 실천하여 심혈관 질환을 예방할 수 있도록 하는 것이 중요하다고 생각한다.

참고문헌

1) Domiguez, F, et al Association of Sleep Duration and quality with subclinical atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2019. 73(2):134-144.
2) Lee, DC, et al. Leisure-time running reduces all-cause and cardiovascular mortality risk. J Am Coll Cardiol. 2014. 64:472-481.
3) Shun He, et al. Gut intraepithelial T cells calibrate metabolism and accelerate cardiovascular disease, Nature. 2019 Feb; 566(7742): 115–119.
4) Maimilian J Schloss, Filip K. Swirski and Matthias Nahrendorf. Modifiable cardiovascular risk, hematopoiesis, and innate immunity. Circ Res. 2020. 126:1242-1259.