연구요약

스타틴 치료로 심혈관질환을 줄이고 관상동맥경화증의 진행을 늦추더라도 심각한 심혈관 (CV) 위험이 남아있다. 스타틴에 추가된 고도로 정제된 eicosapentaenoic acid ethyl ester인 Icosapent etyl (IPE)은 REDUCE-IT 시험에서 초기 심장사건을 25%까지 줄이고 총 심장사건을 32%까지 감소시키는 것으로 나타났지만, 그 메카니즘은 충분히 설명되지 않았다. EVAPORATE 연구는 스타틴 요법과 함께 매일 IPE 4g을 투여시 위약군보다 multidetector computed tomography (MDCT)로 측정한 관동맥 동맥경화반 (atheromatous plaque; 플라크) voulme (부피)에서 유의한 변화를 보이는지 알아보고자 하였다.
총 80명의 환자가 무작위, 이중맹검, 위약대조군 연구에 등록되었다. MDCT에서 1개 이상의 혈관에 20% 이상의 협착을 갖는 관상동맥경화증이 있고, 스타틴 요법을 받고 있으며, 지속적으로 트리글리세리드(TG) 수치가 높은 환자가 등록되었다. 환자는 9개월에 중간 스캔을, 18개월에 최종 관상동맥 CT스캔을 시행하였다. 일차종결점은 IPE 그룹과 위약 그룹간 18개월에 low attenuated plaque (저감쇠 플라크) 부피의 변화정도로 하였다. 기본특성 및 실험실 결과는 양 군간 차이가 없었다. 평균 TG 수치는 259.1±78.1 mg/dL였다.
IPE 군에서 저감쇠 플라크 부피가 17% 감소하였지만, 위약군에서는 플라크 부피가 두 배 이상 (+109%) 증가하였다(P=0.0061). IPE군에서 퇴행하고, 위약군에서 진행된 섬유성 및 섬유 지방 플라크 부피를 포함한 모든 유형의 플라크에서 유의미한 변화를 보였다 (모두에 대해 P<0.01). 연령, 성별, 당뇨병 상태, 고혈압 및 기준 TG에 대해 추가로 보정한후에도 군 간의 플라크 부피 변화는 P<0.01로 유의하였다. 다변수 모델링에서 dense calcium 플라크만 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다 (P=0.053).
IPE는 위약과 비교하여 MDCT에서 low attenuated plaque (저감쇠 플라크) 부피가 의미있게 감소되었다. EVAPORATE 연구는 REDUCE-IT 결과 및 IPE의 임상효과와 관련된 플라크 특성에서 중요한 메카니즘적 데이터를 제공한다.

임상적 함의

EVAPORATE 시험의 최종 18개월 결과는 매우 놀랍다. 4g의 icosapent ethyl (Vascepa) 오메가-3 지방산이 Triglyceride (TG) 수치가 높은 관상동맥질환자에서 관상동맥 동맥경화반 (플라크) 진행을 억제하는 잠재적 능력이 있음을 보여주었다.
이 연구는 REDUCE-IT에서 보여준 놀라운 심혈관사건 감소의 메커니즘을 알아보기 위해 고안된 연구이다. 나이, 성별, 당뇨병, 고혈압 및 TG 수치를 보정한 후에도 icosapent ethyl은 dense calcium 플라크를 제외한 모든 유형의 플라크에 대해 유의미한 감소를 보여주었다. 구제적으로 보면 다음과 같다.
  dense calcium: -1% vs 15% (P=0.0531)
  fibro-fatty: -34% vs 32% (P=0.0002)
  fibrous: -20% vs 1% (P=0.0028)
   noncalcified: -19% vs 9% (P=0.0005)
  total plaque: -9% vs 11% (P=0.0019)
이 결과는 REDUCE-IT REVASC의 임상연구 결과와 닿아있다. 연구는 첫 혈관재개통술 (revascularization)후 임상적 이득이 단 11개월만에 통계적 유의성에 도달하였음을 보고하였다 (hazard ratio: 0.66).
이런 놀라은 결과에 일말의 의구심마저 들 정도이다. 2019년 AHA에서 보고된 9개월 중간결과를 보면, icosapent ethyl이 여러 유형의 플라크 진행을 현저히 늦추었지만, 일차종결점에서 저감쇠 (low attenuated) 플라크 부피 (volume) 변화는 의미있는 차이를 보여주지 못하였기 때문이다. 9개월이 경과한 후, 저감쇠 플라크 부피는 baseline 대비 icosapent ethyl 군은 17%까지 현저하게 감소한 반면, 위약 그룹에서 109% 증가하였다(P=0.0061). 단기간의 이런 결과를 어떻게 설명하여야 하나? 방법론적인 문제점도 제기된다. 양 군의 동맥경화 프라크의 특성이 baseline부터 완전히 같지는 않다는 것, 연구에서 환자 자료가 unblind 하게 분석었다는 지적은 매우 아픈 부분이다. 또한, 동맥경화 플라크가 위약 그룹에서 109% 증가하였는데, 단기간의 이런 정도의 증가는 위약으로 사용된 mineral oil의 특성 때문은 아닌지 의심스럽다. 저자들은 이러한 프라크의 퇴행 기전을 항산화 작용, 항염증작용등으로 설명하고 있지만, 다른 항산화 약제의 미흡한 연구결과들을 볼 때 약간 이해하기 어렵다.
이제 오메가-3를 다시 봐야할때가 온 것 같다. EPA 4g이 우리나라에 언제나 들어올 것인지? 그때가 되면 환자들에게 복용시킬지..

참고문헌

1) Eur Heart J. 2020 Aug 29. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa652.