Coronavirus disease (COVID-19)는 이제 21세기를 살아가는 모든 사람들이 잊을 수 없는 단어가 되었다. COVID 19는 작년 12월 중국 우한에서 시작되어 우리나라와 미국을 비롯하여 전세계로 전파되었다. WHO에서는 전염병 대응의 최고 수준인 팬데믹(Pandemic)을 선언하였고 현재까지 7,154,815명의 확진자와 409,201명의 사망자가 발생하였다. 그러나, 아직 이 질병에 대한 표준 치료법이 없고 백신도 개발되지 않아서 전세계가 코로나 바이러스에 대한 공포로 고통받고 있다. 그래서 많은 선진 국가들이 백신과 치료제 개발을 국가적 과제로 삼아 집중 투자하고 있으며, 최근 Nature에서는 COVID-19에 대항한 8가지 유형의 백신의 유형과 개발 방법 현황을 소개하고 있어 이를 간략히 요약하고 줄기세포를 이용한 COVID-19에 대해 다루고자 한다.

현재 개발되고 있는 백신 중에는 단백질 기반 백신이 가장 많고, 그 다음으로 바이러스 벡터 백신, 핵산 백신이 이들 따르고 있으며 국가별로는 미국, 독일, 프랑스, 일본, 중국을 중심으로 추진되고 있고, 기업별로는 길리어드 사이언스, 애브비, 리제네론 등에서 개발이 진행중이라고 한다. 국내에서도 많은 기업과 연구소에서 백신과 치료제 개발에 노력을 아끼지 않고 있다.

단백질 기반 백신

1. 단백질 서브유닛; 단백질 기반 백신은 코로나 바이러스 외막 단백질을 모방한 단백질이나 외막의 파편등을 이용하여 개발하고 있다. 약 28개의 연구팀이 개발 중이며 대부분은 바이러스의 스파이크 단백질이나 수용체 결합 영역이라고 불리는 핵심 부분에 집중하여 개발하고 있다. 사스 바이러스에 대한 유사한 백신들이 원숭이에서 효과가 입증되었지만, 아직 인간에게 실험되지는 않았다. 이 백신은 다량의 용량이 필요하며 백신과 함께 전달되는 면역보조제가 필요한 것으로 알려져 있다. 2. 바이러스 유사 입자; 빈 바이러스 껍질은 코로나 바이러스의 구조를 흉내 내지만 유전 물질이 없기 때문에 감염성이 없다. 이것을 이용하여 강력한 면역 반응을 유발할 수 있는 백신을 연구하고 있다.

바이러스 벡터 백신은 두가지 유형이 있는데, 복제 가능한 것과 불가능한 것으로 나눌 수 있다. 홍역이나 아데노바이러스와 같은 바이러스는 유전자 조작을 통해 체내에서 코로나 바이러스 단백질을 생산하도록 할 수 있고, 이 단백질은 체내 면역 반응을 유발할 수 있다.

3. 복제 가능 바이러스 벡터; 독성이 제거된 홍역 바이러스 등이 여기에 속하는데 이런 백신은 안전성이 높고 강력한 면역을 유발할 수 있다. 그러나 벡터에 대한 기존의 면역력을 가지고 있다면 백신의 효과가 떨어질 수 있다. 4. 복제 불능 바이러스 벡터; 아데노바이러스를 이용하는 경우가 해당되는데 아직 허가 받은 백신이 없으나, 유전자 치료에서 오랜 역사를 가지고 있다. 지속적인 면역력을 유도하기 위해 부스터 샷이 필요할 수 있다..

바이러스 백신은 전세계 7개 팀이 백신을 개발중에 있고 중국 Sinovac Biotech이 관련 기술로 임상에 돌입했다.

5. 약독화 바이러스(Weakened virus; 바이러스가 발병을 유발할 수 없는 수준으로 인위적으로 약화시키는 방법을 동원하는데, 뉴욕의 Codagenix 회사가 인도의 백신제조 회사와 협력하여 바이러스 단백질 생산을 저해하도록 유전자 코드를 변형시킨 방법으로 백신 개발을 하고 있다. 6. 불활성화 바이러스(inactivated virus); 백신을 개발하기 위해 바이러스에 화학물질 및 열을 사용하여 불활성화를 유도하는 방법이다. 초기에 많은 양의 감염성 바이러스가 필요한 것이 단점이다.

핵산 백신

7, 8. 핵산(DNA, RNA) 백신; 코로나 바이러스의 스파이크 유전자를 인간의 세포에 삽입하여 바이러스 스파이크 단백질이 생산되도록 한다. 이 때, DNA 또는 RNA를 유전 물질로 사용하게 되는데, 바이러스 전체가 아니라 유전 물질만을 이용하기 때문에 제조가 쉬운 장점이 있다. 그러나 아직 허가된 백신이 없고 효과가 입증되지 않은 것이 문제다.

이와 같이 백신을 개발하기 위한 많은 노력이 있으나, 표준 치료제로 제안된 것은 없고, 최근에 렘데시비르의 임상 시험 결과가 보고되었으나 그 효과가 뚜렷한 것은 아닌 것으로 보인다. 줄기세포를 이용한 COVID-19 예방 및 치료제 개발도 추진되고 있으나, 아직 허가된 것은 없다. 그러나 최근에 중간엽줄기세포 (Mesenchymal stem cell)가 면역 반응을 항진시킬 수 있는 점을 이용하여 MSC와 기존 치료법을 병행하는 임상연구가 활발히 수행되고 있으며, 다양한 종류의 MSC가 임상시험에 사용되고 있음을 알 수 있다 (표 1). MSC는 다른 줄기세포들에 비해 쉽게 얻을 수 있고, 다양한 조직에서 추출이 가능하며, 분화능도 있어서 이식된 조직에서 생존 및 재생능력이 뛰어나다. 또한 MSC는 증식능력이 좋아서 임상에서 필요한 양을 비교적 쉽게 준비할 수 있을 뿐 아니라 많은 임상 시험을 통해 안전성과 효율이 증명되어 있다. 무엇보다 타인의 줄기세포를 공유할 수 있다는 점 (allogenic cell source)이 큰 장점이라 할 수 있다. 최근 COVID-19에 MSC를 사용한 사례를 보면, MSC를 intravenous injection 했을 때, 일부 줄기세포가 폐에 착상하게 되고, 이는 폐 주위의 미세 환경에 영향을 주어 폐섬유화를 억제하는 효과를 나타낸다고 한다. 또한 alveolar epithelial cell을 보호하고, 폐 기능이 회복되는 사례도 보고되어 있다. MSC를 이용한 임상시험은 중국, 미국, 이란 등에서 수행중에 있으며, cytokine storm을 억제하는 효과와 폐 조직의 괴사를 막아준다는 보고도 있었다. 특히, 상태가 좋지 않은 환자에 MSC를 투여한 이후 회복이 된 사례들을 보고하면서 MSC를 이용한 줄기세포 치료의 효능을 입증하고 있다. 그러나, 아직 임상시험 사례가 많지 않고 그 기전이 확실하지 않기 때문에 MSC를 이용한 치료를 표준화하기에는 이르다고 생각한다. 그러나, 상태가 위중한 환자들에게는 투약하여 치료효과를 기대해 보는 것은 적극적으로 검토해 볼 수 있겠다.

Clinical Trial No	Cell Source	Reference
ChiCTR2000031319	Allogeneic Human Dental Pulp-MSC	http://www.chictr.org.cn
ChiCTR2000031139	Human embryonic stem cell-derived M cells (CAStem)
ChiCTR2000030944	human NK cells and MSCs transplantation
ChiCTR2000030329	Umbilical cord blood CIK and NK cells
ChiCTR2000030300	human umbilical cord-MSCs (huc-MSCs)
ChiCTR2000030224	MSCs
ChiCTR2000030173	hUC-MSCs
ChiCTR2000031319	Human MSCs
ChiCTR2000030088	Umbilical cord Wharton’s Jelly derived-MSC
ChiCTR2000030020	MSCs
ChiCTR2000029816	hUCB-MSCs
ChiCTR2000029812	Umbilical cord blood mononuclear cells
ChiCTR2000029606	human Menstrual blood-derived stem cells
ChiCTR2000029580	Ruxolitinib in combination with MSCs
ChiCTR2000029572	Umbilical cord blood mononuclear cells
ChiCTR2000029569	Umbilical cord blood mononuclear cells
CTR2000030116	hUC-MSCs
ChiCTR2000030484	HU-MSCs and Exosomes
NCT04313322	Wharton’s Jelly derived-MSC
NCT04315987	NestCell®-MSC	https://clinicaltrials.gov
CT04302519	Dental Pulp- MSC

표1. COVID-19에 대한 줄기세포를 이용한 임상시험 현황

참고문헌

1) Mesenchymal Stem Cell Therapy for COVID-19: Present or Future. Golchin A, Seyedjafari E, Ardeshirylajimi A. Stem Cell Rev Rep. 2020 Jun;16(3):427-433.
2) The Race for Coronavirus Vaccines: A Graphical Guide. Ewen Callaway. Nature. 2020 Apr;580(7805):576-577