연구요약

2상 연구로서, 5개국 30 기관이 참여하였다. 심혈관질환이 있으면서, Lp(a) 수치가 최소 60 mg/dL인 286명의 환자를 등록하였다. 시험약제와 위약에 5:1 비율로 무작위 배정되었고, 시험약제군에서 APO(a)-LRx를 4주마다 20 mg~60 mg, 혹은 1~2주마다 20 mg을 피하주사로 투여하였다. 치료 기간은 약 6개월이었으며, 안전성 자료는 최고 1년까지 수집하였다. 일차 종말점은 시작과 6달 사이의 Lp(a)의 % 변화율이었다.

6개 치료군에서 초기 Lp(a) 수치의 중간값은 204.5~246.6 nmol/L 였다. APO(a)-LRX 투여를 통해 Lp(a) 수치는 용량의존적으로 감소하였고 감소폭의 평균은 20 mg/4주, 40 mg/4주, 20 mg/2주, 60 mg/4주, 20 mg/1주 용량에서 각각 35%, 56%, 58%, 72%, 80% 나타났고, 위약군에서는 6% 감소하였다 (위약대비 p값은 0.03~<0.001). 시험약군과 대조군사이에 혈소판 수치, 간, 콩팥 기능 수치, 인플루엔자 유사증상에 차이는 없었으며, 제일 흔한 부작용은 주사부위 반응이었다.

임상적 함의

Lp(a)가 심혈관 위험도와 상관관계가 있다는 것은 최근 몇몇 연구에서 반복적으로 보고되고 있다. 심혈관질환의 일,이차 예방을 위해 생활습관 교정을 하면서, 스타틴을 기본으로 하는 약물치료가 지금 세계적으로 표준치료인데, 그러고 나서도 생기는 심혈관 합병증 (잔여 위험도라고도 함)을 줄일수 있는지, 줄일수 있으면 어떤 방법으로 할지가 연구자와 의사들의 관심사이다. 필자는 개인적으로 잔여위험도는 일부는 예방 불가능하고, 일부는 지질-지단백 대사와 무관하고, 일부는 추가적인 지질강하치료로 예방할수 있을 것으로 본다.

지질 조절을 통한 잔여위험도 경감에 대해서는 최근 몇 년간 몇가지 타겟과 신약이 소개되고 있는데, 예컨대 이 논문에서 다루고 있는 Lp(a)를 타겟으로 하는 antisenseoligonucleotide (ASO) 약물, LDL-C 를 타겟으로 하는 화합물인 bempedoic acid, 중성지방 대사에 관련된 ANGPTL3 분자를 타겟으로 하는 약물, 오메가3 지방산 중 하나인 eicosapentaenoic acid가 대표적이다.

본 연구에서는 ASO를 사용하여 mRNA에 결합함으로써 apo(a) 생산을 억제한다는 유전자 타겟 접근법이라는 특징이 있으며, 이전의 ASO와 달리 발전된 기술로 GalNAc3에 conjugation시켜서 타겟도달을 개선한 것이 장점이라고 한다. 임상적인 결과를 평가한 연구는 아니지만 Lp(a)를 효과적으로 낮추었다는 것이 연구에서 주목할 만하다.

다만 LDL-C을 타겟으로 하는 스타틴이나 PCSK9 억제제와 달리, Lp(a)나 중성지방을 타겟으로 하는 약물들은 이 종류의 지질 농도를 낮춤으로써 심혈관 예후를 개선할수 있다는 증거가 아직 없다는 것이 최대의 약점이라 할수 있다. 이것은 HDL-C을 타겟으로 하는 약물들이 역사의 뒤안길로 퇴장했던 것을 보면, 아직 안심할 단계가 아니라는 것을 느낄수 있다. 또한 연구결과가 긍정적인 전망을 충분히 일으킬 수 있으나, 저자의 conflict of interest 등 여러가지를 고려하여 보수적인 해석을 하는 것이 좋을 것 이다.