경피적 대동맥판막삽입술 (transcatheter aortic valve replacement, TAVR)의 발전으로 저위험군 환자에게도 그 적응증이 넓혀지고 있는 추세인데, ischemic/embolic complications and major bleeding 사이의 균형을 유지하기 위한 적절한 항혈전제 치료에 대해서는 아직까지 논란의 여지가 있는 것이 사실이다. 2019년 미국 심장학회에서 이 부분에 대한 대표적인 무작위 연구로 GALILEO연구와 그 하위분석 연구인 GALILEO-4D 연구 결과가 발표되었다.

1. Phase III trial GALILEO: A Controlled Trial of Rivaroxaban after Transcatheter Aortic-Valve Replacement

이 연구는 TAVR를 성공적으로 시행받고, 경구용 항응고제 복용의 적응증에 해당되지 않은 1644명의 환자를 (평균 81세) 대상으로 항응고제 치료군 (rivaroxaban 10mg daily + aspirin at a dose of 75 to 100 mg daily for the first 3 months)과 항혈소판제 치료군 (aspirin at a dose of 75 to 100 mg daily + clopidogrel at a dose of 75 mg daily for the first 3 months)으로 나누어 사망을 포함한 혈전 색전증 발생등의 유효성과 출혈의 안전성을 비교한 연구이다. 데이터 안전 감시위원회(Data Safety Monitoring Board)가 검토한 중간분석 결과, 항응고제 치료군에서 유효성 및 안전성 모두 문제가 감지되어 연구가 조기중단됐다. 약17개월정도의 추적 조사기간동안, 사망을 포함한 혈전색전증 발생이 rivaroxaban 투여그룹이 의미있게 높았고 (9.8 vs 7.2 per 100 person-years, HR 1.35, 95% CI 1.01-1.81), 사망률 역시 rivaroxaban 투여그룹이 의미 있게 높았다 (5.8 vs 3.4 per 100 person-years, HR 1.69, 95% CI 1.13-2.53). 안전성 면에서도 rivaroxaban 투여그룹이 출혈의 빈도가 높은 경향을 보여주었다 (4.3 vs 2.8 per 100 person-years, HR 1.50, 95% CI 0.95-2.37; p=0.08)(그림1). Rivaroxaban투여그룹에서 사망률이 높은 이유는 아직 명확히 제시되지 않았지만, 출혈이 사망에 영향을 미쳤을 가능성은 높지 않으며, 사망의 원인도 sudden death 이거나 unknown cause가 더 많은 것으로 되어 있어 추후 추가적인 분석이 필요할 것으로 보인다.

그림1. 사망, 혈전 색전증 발생 등의 유효성과 출혈의 안전성 비교

2. GALILEO-4D: Reduced Leaflet Motion after Transcatheter Aortic-Valve Replacement

이 연구는 GALILEO 연구의 하위 연구로, 무작위 배정후 평균 3개월( mean ± SD, 90±15 days)째 four-dimensional CT를 시행한 231명을 대상으로 분석을 한 결과이다. 일차종말점은 적어도 한 개이상의 인공판막엽 (prosthetic leaflet)에서 grade 3이상의 motion 장애가 있거나 또는 motion 장애가 판엽의 50%보다 많은 경우로 정의하였고 (at least one prosthetic valve leaflet with reduced motion of grade 3 or higher [i.e., involving >50% of the leaflet]), leaflet thickening도 추가적으로 평가하였다. 결과는 본 연구와 달리, Rivaroxaban 그룹에서 인공판막엽 motion장애가 더 적었고 (2.1% vs 10.9%, P=0.01), thickening of at least one leaflet의 위험도도 더 낮음을 보여주었다(12.4% vs 32.4%)(그림 2).

그림 2. Prosthetic valve leaflet motion 장애와 leaflet thickening 비교

이 GALILEO-4D 연구 결과는 TAVR후 rivaroxaban 치료가 잠재적으로 장기간 판막 기능을 호전시킬 수 있음을 시사한다고 할 수 있겠다. 그렇지만 valve leaflet의 thickening의 감소가 TAVR후 valve function유지에도 도움이 되는지는 추가적 추적조사가 필요할 것이며, 또한 이 subclinical leaflet thrombosis (valve leaflet의 thickening)의 감소가 임상적으로 stroke의 발생 감소로 이어질지에 대해서도 추적 조사가 필요 할 것으로 보인다.

마치며

TAVR후 항혈전제 치료방법에 대한 RCT중 directed oral anticoagulant (DOAC)을 이용한 첫번째 연구인 GALILEO 연구가 유효성 및 안전성 모두에서 만족스러운 결과를 주지 못해 조기 종료되어 실제 practice를 시행하는 의료진 입장에서는 아쉬움이 있을 수 있겠다. 현재 DOAC, 와파린 및 항혈소판제를 이용한 TAVR후 최적의 치료조합을 찾기 위한 비슷한 목적의 연구들이 진행중이고 2020년이면 결과들이 보고될 것으로 기대가 되어 그 귀추가 주목된다(그림3).

그림 3. TAVR후 항혈전 치료에 대한 현재 진행중인 연구들(참고문헌 3)

참고 문헌

- N Engl J Med. 2019 Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa1911425. [Epub ahead of print]
- N Engl J Med. 2019 Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa1911426. [Epub ahead of print]
- Circ Cardiovasc Interv. 2019 ;12:e007411.