연구요약

COURAGE 연구는 안정형 협심증 환자에서 관상동맥중재술이 약물치료에 비해 우수한 성적을 보이지 않았다. 하지만, COURAGE 연구는 심근허혈의 정도가 심하지 않은 협심증 환자를 대상으로 하였고, 지금은 잘 쓰지 않는 일반스텐트를 사용한 연구라는 비판이 제기되었다. 이에, 심근허혈이 증명된 환자를 대상으로 현재 사용중인 약물용출성 스텐트를 사용한 새로운 연구의 필요성이 대두되었다. ISCHEMIA연구는 심근허혈의 정도가 중등도 이상인 환자를 대상으로 약물용출성 스텐트를 사용하여 약물치료와 성적을 비교하였다.

중등도이상의 심근허혈이 증명된 안정형 협심증 중 가능하면 관상동맥컴퓨터 단층촬영을 시행하여 50%이상의 관상동맥협착 소견 (좌주간부 제외)이 있는 환자를 대상으로 침습적 치료군 (약물치료 + 관상동맥조영술 + 관상동맥중재술)과 보존적 치료군 (약물치료 단독)으로 무작위 할당하여 연구를 진행하였다. 일차종말점은 심혈관 사망, 심근경색증, 불안정협심증으로 인한 입원, 심부전으로 인한 입원, 심장마비로 정의하였다.

전체 37개국, 320개 센터에서 등록된 8518명의 환자 중 5179명의 환자가 선별되어 침습적 치료군(2588명)과 보존적 치료군(2591명)으로 무작위 할당되었다. 등록된 환자의 연령은 64세 전후로 23%가 여자였고, 41%에서 당뇨병을 가지고 있었다. 3909명 (75%)의 환자가 stress imaging test후 등록되었고 나머지 25%의 환자는 운동부하검사 후 등록되었다. 3912 (73%) 환자에서 관상동맥 컴퓨터단층촬영이 시행되었다. 50%의 환자에서 심한 심근허혈, 33% 환자에서 중등도의 심근허혈이 증명되었다. 일차종말점의 발생은 침츱적 치료군에서 13.3%, 보존적 치료군에서 15.5% (adjusted HR 0.93; 95% CI 0.80 – 1.08, P=0.34)로 양군에서 차이가 없었다 (Table 1). Kaplan-Meier 생존곡선에서 초기 6개월간은 침습적 치료군에서 보존적 치료군에 비해 주요사건의 발생이 높았으나 이후 역전되어 4년째에는 보존적 치료군에서 침습적 치료군에 비해 주요사건의 발생이 더 높았다 (Figure). 이차종말점인 불안정 협심증으로 인한 입원은 침습적 치료군에서, 심부전으로 인한 재입원은 보존적 치료군에서 의미 있게 낮았다. 하위분석에서 관상동맥의 심한정도, 좌전하행지의 50%이상 협착유무 및 심근허혈의 심한 정도에 따른 일차종말점의 차이는 없었다 (Table 2).

Table 1. Primary and Secondary Endpoints in ISCHEMIA Trial

Table 2. Pre-specified Important Subgroups

Figure. Kaplan-Meier survival curve for primary outcome

임상적 함의

ISCHEMIA 연구는 심근허혈이 증명된 안정형 협심증 환자를 무작위 할당하여 침습적 치료와 보존적 치료의 성적을 비교한 가장 큰 규모의 연구라는데 그 의미를 둘 수 있다. ISCHEMIA 연구는 환자모집이 잘 되지 않아 모집대상의 수가 기존의 계획보다 많이 줄어들었고, 등록대상도 처음에는 중등도 이상의 심근허혈이 증명된 환자만을 대상으로 하였다가 운동부하검사에서 양성인 환자들도 추가하여 대상을 늘리게 되었다. 또한, 처음에 설정한 일차종말점은 심혈관사건으로 인한 사망과 심근경색의 발생 두 가지였으나 발생률이 낮아 불안정협심증으로 인한 입원, 심부전으로 인한 입원, 심장마비를 연구 진행 중에 추가하였다. 따라서, 연구등록 지연으로 인해 연구종료까지 많은 시간이 걸린 연구라고 할 수 있다. 과연, 오래 기다린 연구인 만큼, 이 연구는 진료지침에 반영되어 우리의 치료 행태를 바꿀 수 있을 것인가?

안정형 협심증환자를 대상으로 한 COURAGE 연구에서 관상동맥중재술은 약물치료와 비교해 사망 (0.84 [0.61 – 1.18], P=0.32) 및 심근경색 (1.24 [0.94 – 1.65], P=0.13)의 발생을 줄이지 못했다. BARI 2D연구에서도 관상동맥 중재시술은 약물치료와 비교해 사망 (1.06 [0.71 – 1.58], P=0.78) 및 심근경색(1.29 [0.82 – 2.04], P=0.27)의 발생을 줄이지 못했다. FAME II 연구에서도 관상동맥 중재시술은 약물치료에 비해 사망 (0.33 [0.03 – 3.16], P=0.33) 및 심근경색 (1.06 [0.51 – 2022], P=0.88)의 발생을 줄이지 못했다. 하지만, 계획되지 않은 관상동맥중재시술이 COURAGE (0.60 [0.48 – 0.74], P<0.001), BARI 2D (0.61 [0.46 – 0.80], P<0.001), FAME II (0.13 [0.07 – 0.24], P<0.001) 연구 모두에서 약물치료 군에서 의미 있게 많이 발생하였다. ISCHEMIA 연구 역시 이전 연구들이 보여준 결과와 궤를 같이 하고 있다. 안정형 협심증환자에서 조기 침습적 치료는 사망이나 심근경색의 발생을 줄이지는 못하나, 초기 증상개선에는 효과적임을 재확인하고 있다. 이 연구 결과는 안정형 협심증 환자에서 중등도 또는 심한 심근허혈의 소견이 있더라도 증상이 없다면 관상동맥중재술은 유보되어야 함을 시사하고 있다. 또한, 증상이 있더라도 약물치료를 우선적으로 시작하고 최적의 약물치료에도 불구하고 증상이 지속되어 관상동맥중재시술을 시행하더라도 그 사이에 사망이나 심근경색증의 위험이 증가하지 않음을 재확인하고 있다.

이 연구에서 눈여겨볼 점은 약물순응도이다. ISCHEMIA 연구의 약물치료 순응도는 90% 이상으로 약물치료만으로 관상동맥중재술과 유사한 성적을 얻기 위해서는 약물치료의 순응도 높게 유지하는 것이 필수적임을 시사하고 있다. 약물순응도의 개선은 의사와 환자간의 충분한 대화, 교육, 동반질환에 대한 정확한 평가를 통해 가능하다. 따라서, 실제 임상에서 이 연구와 동일한 결과를 얻기 위해서는 의사-환자간 shared decision making 과정이 선행되어야 한다. 이 과정에서 약물치료를 우선적으로 하는 전략은 주요임상사건의 위험을 높이지 않으며, 증상조절이 잘 되면 2/3의 환자에서 침습적 치료를 하지 않아도 되나 이후에 불안정협심증으로 입원해야 할 가능성이 있음이 충분히 설명되어야 한다. 환자가 조기에 침습적 치료를 선호하는 경우 관상동맥중재시술이 빠른 증상개선에는 도움이 되나, 사망과 같은 주요 임상사건의 위험이 더 감소하지는 않으며 시술로 인한 심근경색증이 발생할 수 있음이 충분히 설명되어야 한다.

끝으로, ISCHEMIA 연구는 안정형 협심증 환자를 대상으로 한 연구로 이 연구의 결과를 급성관동맥증후군, 심기능이 저하된 심부전 및 좌주간부 환자에는 적용할 수 없다. 또한, 이 연구의 생존곡선에서 시간이 갈수록 약물치료 단독 군에서 주요임상사건이 증가하는 경향을 보이므로 장기간 추적관찰 한 후속연구가 반드시 필요하다. 향후, 이 연구 결과를 바탕으로 안정형 협심증 환자의 초기 치료 전략을 수립하는 데 있어서 어떤 환자에서 어떤 치료 전략이 더 도움이 될 수 있을지에 대한 환자맞춤형 전략 선택 도구개발도 필요할 것으로 생각된다.