배경

우리 몸의 장기가 만들어지는 과정을 발생(發生, development)이라 한다. 발생은 여자의 난자와 남자의 정자가 결합하여 수정이 되어 하나의 세포인 수정란이 된다. 이 수정란은 증식되고, 분화하며, 세포분화 및 통합의 복잡한 과정을 거쳐 한 개체인 사람으로 된다. 수정 후 발달과정에서 외형상 인체모양으로 유사해지는 시점인 발생 9주 이후를 태아(fetus)라 하며, 9주 이전의 상태는 배아(embryo)라고 한다. 척추동물의 배아에서 가장 먼저 기능을 가지는 기관이 심장이다. 인간의 경우 발생 4주만에 심장은 저절로 박동을 하게 된다.

인간의 심장은 2개의 단순한 원시적인 튜브모양의 심관(心管, heart tube)으로 부터 형성된다. 심장의 발생이 진행되면서 2개의 심관은 하나의 단관상 심관으로 서로 붙어 융합되고, 이어 고리모양으로 휘어지고 뒤틀리면서 두 심관의 가운데에 막(중격)이 형성되는 복잡한 과정을 통해 2개의 방(우심방, 좌심방)과 2개의 실(우심실, 좌심실)로 성인 심장모양으로 형성된다.

그림1. 심장의 발생과정

연구내용

이번 AHA 2019에서 심장의 발생에 관한 흥미로운 연구결과가 발표되었다. 프랑스 Aix Marseille 대학의 Fabienne Lescroart박사가 “Cardiac Lineage Development at the Single Cell Level”이라는 제목으로 강의하였고 그 내용은 다음과 같다.

심장의 발생은 배아의 중배엽 세포가 낭배형성(gastrulation) 후에 mesothelium, endothelium, myocardium으로 분화되면서 시작된다. Lescroart 박사는 cardiovascular progenitor(CP)에서만 특이하게 발현되는 전사인자인 Mesoderm posterior 1 homolog (Mesp1) 유전자에 주목하여, 이 유전자가 발현되는 심장발생 초기 세포들의 분포와 운명에 대하여 연구한 결과를 보고하였다. 이 연구에서는 mouse CP에만 GFP가 발현되도록 조작된 형질전환 마우스에서 CP를 분리하여 Single cell sequencing을 수행하였다. 특히, early와 late developmental stage의 CP로 구분하여 분석하였으며, Mesp1이 발현되지 않는 knockout mouse의 CP와도 비교하여 Mesp1+ CP가 존재하는 위치와 발생상의 시점 및 기능을 명확히 구분하였다.

결론

Lescroart 박사가 내린 결론은 Mesp1 CP는 epiblast에서 심혈관 계통으로 발생초기에 빠르게 분리되고, Mesp1은 다분화능을 가지는 세포의 상태에서 탈출하여 그 보다 분화된 epiblast 상태로 전환되도록 하는 기능을 가지고 있음을 강조하였다. 이 Mesp1은 in vivo에서 심장의 발생과정 중에 발생하는 EMT(Epithelial to Mesenchymal Transition), migration, cardiovascular specification을 유도하는 역할도 수행한다.

끝으로 혈관의 발생에 중요한 것으로 알려진 Notch1이 심장 발생에서도 많은 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이전 연구에서는 Notch1이 주로 심혈관 발생 후기에 endocardium과 valve형성, trabeculation, myocardium compaction을 조절한다고 알려져 있었으나, 본 연구 결과에 따라 Notch1은 심혈관 발생 초기에 Mesp1이 발현되는 CP가 혈관내피세포로 운명이 전환되는 데 기인하는 것으로 밝혀졌다.

그림2. 심장의 초기 발생과정 중 Mesp1+ CP에서 Notch1가 발현됨을 증명하였음.

의학적 의미

Cadiac Progenitors(CP)의 정체를 규명하고, 심장 발생에 중요한 유전자들을 찾아냄으로써 배아줄기세포나 역분화줄기세포를 심혈관 관련 세포로의 분화 조건을 최적화 할 수 있다. 또한 심장의 선천성 기능 장애와 기형에 기여하는 전사 인자와 세포내에서 기능간의 관계를 규명하여 질환의 치료법을 찾을 수 있다.

참고문헌

- Defining the earliest step of cardiovascular lineage segregation by single-cell RNA-seq. Lescroart F, Wang X, Lin X, Swedlund B, Gargouri S, Sànchez-Dànes A, Moignard V, Dubois C, Paulissen C, Kinston S, Göttgens B, Blanpain C. Science. 2018 Mar 9;359(6380):1177-1181.
- https://science.sciencemag.org/content/359/6380/1177.long