연구요약

2019년 11월 17일 AHA LBCT 심부전 분야에서 박출률 보존 심부전 (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) 환자에 대한 ARNI 의 효과에 관하여 두 가지 발표가 있었다. John McMurray가 “Effects of Sacubitril/Valsartan in Women Compared to Men With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction”라는 제목으로 PARAGON-HF의 sub-study를 발표하였고, Scott Solomon이 “Effect of Sacubitril/Valsartan Across the Spectrum of Ejection Fraction in Heart Failure”라는 제목으로 PARADIGM-HF와 PARAGON-HF의 pooled analysis 결과를 발표하였다. 이 두 가지 연구는 발표와 동시에 논문 전문이 Circulation에 출판되었다.

전체HFrEF환자에서 여성 환자가 차지하는 비율은 약 25% 정도에 불과하지만 HFpEF의 경우에는 50% 이상인데도 HFpEF 환자의 치료효과가 성별에 따라 어떤 차이가 있는지에 대해서는 연구가 충분하지 않았다. 또한 EF ≤ 40%의 HFrEF에서는 ARNI의 치료효과가 뚜렷이 입증되었지만 전체 EF spectrum에서 EF에 따라 ARNI의 치료 효과가 어떻게 다른지에 대해서도 충분한 연구가 이루어지지 않았다는 것이 주요한 연구 배경이다. PARAGON-HF 연구에서는 2479 (51.7%) 명의 여성과 2317 (48.3%) 명의 남성이 무작위 배정되었는데 여성 환자의 경우 나이가 많고, 더 비만하며, 관상동맥질환의 유병율은 낮고, 남성에 비하여 eGFR과 NT-proBNP가 낮은 경향을 보였다. HF hospitalization과 CV death를 일차 종말점으로한 ARNI의 치료 효과에 있어서 남성에서는 1.03 (0.84-1.25)인 반면에 여성에서는HR가 0.73 (95% CI 0.59-0.90)로 유의한 차이를 보였다 (P interaction=0.017). 그러나 여성 HFpEF환자에서도 사망률에서는 차이가 없었고 심부전에 의한 입원을 감소시키는 것이 현저하였다.

PARADIGM-HF와 PARAGON-HF는 연구 설계 당시부터 pooled analysis를 염두에 두고 고안되었는데 이번에 Scott Solomon은 EF를 기준으로 13,195 명의 환자에 대한 prespecified pooled analysis 결과를 발표하였다. 전반적으로 ARNI가 RAS에 비하여 우수한 경향성을 보였지만 이러한 치료 효과는 EF에 따라 유의한 차이를 보였고 (treatment-by-continuous LVEF interaction p=0.02) EF가 정상 이하인 “heart failure with mid-range, borderline or mildly reduced ejection fraction”에서 치료 효과가 뚜렸하였다 (그림 1).

그림 1. LVEF에 따른 ARNI의 치료 효과

성별과 LVEF를 모두 고려하여 ARNI의 치료 효과를 나타내면 그림2와 같이 정리할 수 있다.

그림 2. 성별 및 LVEF에 따른 ARNI의 치료 효과

임상적 함의

앞서 소개한 두 가지 연구에 대한 Comment는 Vanderbilt의 Lynne Stevenson이 발표하였다. PARAGON-HF 추가분석 결과를 종합하였을 때에 EF ≤ 57% 인 환자에서만 치료 효과가 명확하였고, 남성에 비하여 여성에서 통계적으로 유의한 치료 효과를 보였지만 심혈관계 사망을 감소시키지는 못했고 심부전에 의한 입원을 감소시키는 것으로 나타났다. 그리고 PARADIGM-HF에서는 기존 입원 병력 유무와 관계없이 치료효과가 일관되게 뚜렷이 나타났지만 PARAGON-HF에서는 최근에 심부전으로 입원한 병력이 있는 환자에서만 치료 효과가 뚜렷한 것으로 확인되었다 (그림 3).

그림 3. PARADIGM과 PARAGON에서 최근 입원 병력에 따른 ARNI의 치료 효과

이러한 결과를 바탕으로 Lynn Stevenson은 아래 그림 4와 같이 EF와 최근 심부전 입원 병력 여부를 기준으로 새롭게 ARNI의 치료효과를 구분하여 소개하기도 하였다. HFpEF에서 LVEF와 성별, 최근 입원 병력에 따라 ARNI의 치료효과가 왜 다른지에 대해서는 추가적인 연구가 필요하겠다.

그림 4. LVEF와 최근 심부전 입원 병력에 따른 ARNI의 치료 효과

참고문헌

- Effects of Sacubitril-Valsartan, versus Valsartan, in Women Compared to Men with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: Insights from PARAGON-HF 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044491
- Sacubitril/Valsartan Across the Spectrum of Ejection Fraction in Heart Failure 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044586