연구요약 및 임상적 함의

BET (bromodomain and extra-terminal) 단백질을 억제하면 MYC나 BCL2같은 유전자 전사가 낮아지며, 세포 성장이나 분열을 제한한다고 알려져 있다. 이를 기초로 하여 암 환자에서 치료를 위한 임상시험이 수행되어 왔다. 심혈관 사건 감소에 대해 효과적인지 알기 위해 지금까지 수행된 2상과 3상 임상결과를 합산한 결과 HDL-C을 높이는 동시에 주요 심혈관사건을 감소시킨다고 보고되었다. 이번에 발표된 BETonMACE 연구는 위의 사항들을 기초로 하여, BET 억제제가 후성유전학 조절제 계열최초로 심혈관계 임상결과를 확인한 연구로서 의미가 있다.

BET 단백질은 염증, 혈전생성, 지단백 대사를 조절하는 후성유전학적 전사 조절물질이다. BET 억제제는 죽상경화에 대한 치료제로 가능성이 있었다. 이 연구에서는 급성관상동맥증후군, 2형 당뇨병, 저 HDL-C혈증이 있는 환자에서 표준치료를 대조군으로 하고, 표준치료+아파베탈론 (apabetalone) 투여군에서 심혈관계 임상결과에 이득이 있는지 비교한 연구이다.

13개국 195 기관이 참여하였으며, 급성관상동맥증후군 뒤 7-90일 사이에, 당뇨병과 저 HDL-C혈증 (남자 40이하, 여자 45이하) 환자들에게 아파베탈론 100 mg 혹은 위약을 하루에 두번 경구 투여하였다. 일차 평가변수는 심혈관계 사망, 비치명 심근경색증이나 뇌졸중이었다. 2015년 11월-2018년 7월에 2425명이 무작위 배정되었고 심근경색증이 74%를 차지했다. 평균 62세이고 26%가 여자환자였으며, 백인이 87%였다. 80% 환자는 관상동맥 재개통을 받았었고, 90%에서 고용량 스타틴을 사용하였으며, 연구시작 당시 평균 LDL-C 70, 평균 HDL-C 33 였으며, 추적기간의 중간값은 26개월이었다.

일차 평가변수는 아파베탈론군에서 125건, 대조군에서 149건이 발생하였으며 유의한 차이는 없었다 (10.3% 대 12.4%, HR 0.82, p=0.11, 그림 1). 이차 분석에서 아파베탈론군에서 심부전에 의한 입원율은 시험군에서 유의하게 낮았다 (HR 0.59). 지질 수치를 보면 HDL-C은 아파베탈론군에서 더 유의하게 상승하였으나 (16.2% 대 10.4%, p=0.001), LDL-C 변화에는 차이가 없었다. 안전성 지표에서 부작용 총발생 건수는 양군이 비슷하였으나 ALT 상승 경험자는 아파베탈론군에서 높은 경향이 있었다.

그림 1. 일차 평가변수인 심혈관계 사망, 비치명 심근경색증, 뇌졸중 비교