연구요약

급성 관동맥증후군 (ACS) 환자나 PCI를 받은 환자에서 아스피린을 포함한 DAPT(dual antiplatelet therapy) 요법은 아스피린 단독요법보다 혈전성사건빈도가 낮다. DAPT를 사용하더라도 당뇨환자나 복잡병변 (complex coronary artery disease) 환자에서는 심장사건 빈도가 높다. 더 강력한 P2Y12 억제제 사용이나 DAPT 기간을 늘리면 이러한 심장사건을 줄일 수 있으나 출혈사건이 증가한다. 결국 이러한 환자군에서 허혈성사건을 줄이고 출혈성사건을 증가시키지 않는 치료전략이 중요하다. 그간의 연구에서 DAPT 기간을 줄여서 이러한 효과를 얻을 수 있었으나 대부분 저위험군으로 상대적으로 허혈성사건 빈도가 높지않은 환자군이었다. 하지만 고위험군에서는 아스피린을 조기에 중단하여 출혈성사건을 줄이고 좀 더 강력한 P2Y12 억제제를 사용함으로서 허혈성사건을 줄일 수 있을것으로 기대할 수 있다. TWILIGHT 연구는 PCI를 받은 고위험군환자에서 3개월간 DAPT를 사용한 후, 아스피린을 중단함으로서 출혈성사건을 줄이면서도 티카그렐라라는 강력한 P2Y12 억제제를 단독사용함으로서 허혈성사건을 증가시키지 않는다는 가설하에 진행되었다.

이중맹검연구로 PCI를 받은 출혈성 혹은 허혈성사건 위험도가 높은 고위험환자군에서 티카그렐라 단독요법과 티카그렐라와 아스피린 병합요법군에서 임상적 효과 및 안정성을 비교하였다. 3개월간 티카그렐라와 아스피린을 사용한 뒤, 주요 출혈성사건과 허혈성사건이 없었던 환자군을 티카그렐라와 아스피린과 함께 또는 placebo로 무작위배정하여 1년까지 사용하였다. 일차종말점은 Bleeding Academic Research Consortium (BARC) type 2, 3, or 5 출혈이고, 복합적 주요심장사건 (모든 원인의 사망, 비치명적인 심근경색증, 혹은 비치명적인 뇌졸증)을 비열등성 가설 (1.6% absolute margin)로 분석하였다. 선정, 제외기준은 다음과 같다.

1) 고위험군: 1개이상의 임상위험 (65세이상, 여성, troponin-양성 ACS, 혈관성질환을 가지고 있는 환자, 치료받고 있는 당뇨환자, 만성신장잘환)을 가지고 1개 이상의 관상동맥조영술위험소견 (다혈관관상동맥질환, 스텐트길이가 30 mm 이상, 혈전을 동반한 병변, 두스텐트로 치료받은 분지성병변, 좌주간지 혹은 좌전하행지 병변, atherectomy를 이용한 석회화병변)을 가진 환자

2) 제외기준: ST분절상승 심근경색증, 심인성 쇽, 장기간 경구용 항응고제 사용, 아스파린이나 티카그렐라 사용금기증이 있는 환자

결과는 다음과 같다.

1) 출혈성사건
일차종말점은 티카그렐라 단독군 4.0% (141 patients), 티카그렐라와 아스피린 병합군에서 7.1% (250 patients) 발생하였다 (HR, 0.56; 95% CI, 0.45 to 0.68; P<0.001). 출혈 중 BARC type 3 or 5 출혈의 발생률은 티카그렐라 단독군에서 1.0%, 티카그렐라와 아스피린 병합군에서 2.0% 발생하였다 (HR, 0.49; 95% CI, 0.33 to 0.74). (그림 1)

그림 1. Kaplan–Meier Estimates of the Incidence of BARC Type 2, 3, or 5 Bleeding 1 Year after Randomization (Intention-to-Treat Population)

2) 허혈성사건
복합적 주요심장사건 (모든원인의 사망, 비치명적인 심근경색증 혹은 비치명적인 뇌졸증)은 티카그렐라 단독군에서 3.9% (135 patients), 티카그렐라와 아스피린 병합군에서 3.9% (137 patients) 발생하였다 (HR, 0.99; 95% CI, 0.78 to 1.25). 모든 원인의 사망 (1.0% 대 1.3%), 심근경색증 (각각 2.7%), 스텐트 혈전증 (0.4% 대 0.6%)는 양군에서 차이가 없었다. 허혈성뇌졸증빈도도 양군에서 차이가 없었다 (0.5% 대 0.2%). Subgroup 분석에도 비슷한 양상을 보였다. (그림 2)

그림 2. Kaplan–Meier Estimates of the Incidence of Death from Any Cause, Nonfatal Myocardial Infarction, or Nonfatal Stroke 1 Year after Randomization (Per-Protocol Population).

3) PCI 후 15 개월에서 18 개월까지의 BARC type 2, 3, or 5 bleeding 빈도는 양군에서 비슷하였고, 사망, 심근경색증, 뇌졸증의 빈도도 비슷하였다.

임상적 함의

스텐트 혈전증이나 뇌졸중등의 허혈성사건빈도가 낮아서 lack of power를 보이는 것이 이 연구의 제한점이다. 이 연구에 참여한 환자군은 임상적으로나 관상동맥조영술상 고위험군이므로 그리고 티카그렐라를 사용하는것에 제한점이 없었던 환자군이므로 모든 환자군에 적용할 수는 없고 또한 3개월동안은 티카그렐라를 포함한 DAPT를 사용하고 특별한 주요심장사건이 발생하지 않았던 환자군이다. 또한 다양한 출혈성사건의 정도를 일차종말점으로 정하였다. 그리고 사망, 심근경색증, 뇌졸증의 발생이 적게 발생하여 이차종말점의 차이가 발생하지 않았다.

하지만 연구는 PCI를 받은 고위험군 환자에서 3개월간 티카그렐라를 포함한 DAPT 를 사용하고, 그후 1년까지 티카그렐라 단독군에서 DAPT군보다도 출혈은 적고 허혈성사건은 증가시키지 않는 결과를 보였다. 추후 고위험 환자군의 항혈소판제제 치료전략에 적용할 수 있는 가능성을 시사하였다.