연구요약

Familial hypercholesterolemia (FH)나 atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD)가 있는 고위험 환자에서 LDL-C 수치의 강하는 환자의 심혈관사건 발생을 줄이는데 매우 중요하다. 고강도의 스타틴 혹은 ezetimibe 병합요법을 시행함에도 불구하고 LDL-C이 목표치에 도달하지 못하는 고위험 환자들이 많이 있다. 차선책으로 놀라운 LDL-C 강하 효과를 보여준 PCSK-9 억제제가 고위험 환자에서 LDL-C을 목표 수치까지 낮출 수 있는 약제로 점차 임상에서 사용이 증가하고 있다. 하지만, PCSK-9 억제제는 매 2주마다 한 번씩 주사를 맞아야 한다는 단점이 있다. 최근에 간의 PCSK-9 단백질 합성을 억제하는 siRNA인 inclisiran이 개발되었는데 6개월에 한 번 주사하면 되므로, 복약 순응도 면에서 매우 큰 장점을 가진 약제로 주목을 받고 있다. ORION-9, -10 trial에서 FH와 ASCVD를 가진 고위험 환자에서 inclisiran의 효과와 안정성이 시험되었고, 그 결과가 2019년 American Heart Association (AHA)에서 발표되어 소개한다.

ORION-9: Safety and Efficacy of Inclisiran in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia
ORION-9 trial은 FH환자에서 inclisiran의 효과 및 안정성을 규명하기 위해서 8개의 국가 46곳에서 진행된 3상 임상 시험 연구이다. 18세 이상이고, 유전자 검사나 Simon Broome criteria로 진단된 heterozygous FH의 환자로 maximally tolerated statin을 사용함에도 불구하고 LDL-C가 100 mg/dL인 경우 등록 대상으로 하였다. 연구 참여 3개월 이내에 주요한 심혈관 사건이 발생하였거나, 조절되지 않는 고혈압, 중성지방 ≥400 mg/dL인 경우에는 연구 참여에서 배제하였다. 무작위로 1:1로 배정하여, inclisiran 300 mg을 1, 90, 270, 450일째 투여 받은 242명과 위약을 투여 받은 240명을 분석하였다. 연구에 참여한 환자들의 평균 나이는 56세였고, 여성이 53%였다. 심혈관질환의 병력을 가진 환자가 27% 였고, 고강도의 스타틴 사용자는 82% 였으며 50%이상이 ezetimibe를 함께 복용하고 있었다. 기저 LDL-C 평균 수치는 153 mg/dL였다. Inclisiran을 투여 받은 군에서 연구기간 동안 평균 LDL-C이 45% 감소(absolute difference: 70.6 mg/dL)하였고, 위약군에서는 8%가 증가하였다(P<0.05). 이러한 LDL-C 수치의 변화는 환자가 가지고 있는 유전자형과는 무관하였다. 임상적으로 큰 의미가 있는 부작용은 양군 간에 차이가 없었고, inclisiran을 투여 받은 군에서 주사와 연관된 피부 반응이 더 많이 발생하였으나(9% vs. 0%, P<0.05), 대부분 경미하였고, 일시적이었다.

ORION-10: Phase 3 Trial Results: Safety and Efficacy of Inclisiran in Patients with ASCVD and Elevated LDL Cholesterol
OIRON-10 연구는 3상, 이중맹검, 무작위 배정 임상연구로 스타틴을 maximal tolerated dose로 사용함에도 불구하고 LDL-C 수치가 70 mg/dL 이상인 stable ASCVD 환자 1,561명을 대상으로 연구를 진행하였다. 연구는 2017년 1월부터 2019년 9월 사이에 미국의 145 곳에서 진행되었다. 환자는 inclisiran 300 mg을 복용한 군과 대조약을 복용한 군으로 1:1로 무작위 배정을 하였고, 약제들은 D1, D90, D270, D450일째 각각 주사로 투여하였다. 연구에 참여한 환자의 평균 나이는 66세였고, 관상동맥질환을 대부분(>90%) 가지고 있었고, 10-20%의 환자는 과거에 뇌혈관 질환 혹은 말초동맥 질환을 가지고 있었다. LDL-C의 평균 수치는 110 mg/dL였고, 대부분의 환자(>90%)가 스타틴을 복용하고 있었으며, 80% 이상에서는 고강도의 스타틴을 사용하고 있었고, 약 10%의 환자는 ezetimibe를 병용하고 있었다. 약제 사용 510일째, inclisiran 사용군에서 전체 기간동안 LDL-C은 56% 감소하였고, 위약군에서는 LDL-C이 1% 증가하였다. Inclisiran의 효과는 18개월 동안 지속이 되었는데, 약제 사용 90일~540일 사이의 LDL-C의 변화는 inclisiran 사용군에서 -51%, 위약 사용 군에서는 +3%였다(P<0.00001). 또한, inclisiran의 사용은 위약 대비 심각한 부작용의 빈도를 증가시키지 않았다(22.4% vs. 26.3%). 다만, 약제 주사 부위 통증이 inclisiran 사용군에서 다소 높게 나타났다(3.1% vs. 0.5%).

임상적 함의

고위험 환자에서 스타틴을 maximal tolerated dose로 복용함에도 불구하고, LDL-C이 목표 수치에 도달하지 못하였을 때, ezetimibe나 PCK-9 억제제를 추가적으로 사용해 볼 수 있다. PCSK-9 억제제의 경우 LDL-C을 낮추는 효과가 뛰어나서 스타틴 사용중에도 50%의 추가적인 LDL-C 강하 효과를 볼 수 있다. 하지만, PCSK-9 억제제는 짧은 반감기로 인하여 2주에 한 번 피하주사를 해야 하는 단점이 있다. Inclisiran은 PCSK-9의 siRNA로서 간에서 PCSK-9 합성을 억제하는 약제로, 반감기가 길어서 6개월에 한 번 피하주사를 맞으면 된다. Inclisiran을 사용하면 혈중 PCSK-9을 약 80%정도 억제하는 것으로 알려져 있다. ORION-9과 ORION-10 trial에서 각각 FH 및 ASCVD가 있으면서 스타틴 사용에도 불구하고 LDL-C가 목표치에 도달하지 못한 환자들을 대상으로 inclisiran을 사용하였을 때, LDL-C을 추가적으로 약 50% 더 낮출 수 있었고, 부작용을 더 늘리지는 않았다. 고위험 환자에 있어 inclisiran이 PCSK-9 inhibitor와 더불어 LDL-C 수치를 낮추는데 큰 역할을 할 수 있을 것이라 기대 한다. 특히, inclisiran은 6개월에 한 번만 주사를 맞으면 되므로 환자의 약제 순응도면에서 PCSK-9 억제제에 비해서 더욱 강점을 지니고 있다. 향후 inclisiran 장기 사용에 대한 안전성 및 심혈관사건에 초점을 맞춘 후속 연구가 보강되어야 할 것으로 보인다.

참고문헌

- ORION-9: Safety and Efficacy of Inclisiran in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. Presented at: AHA 2019. November 18, 2019. Philadelphia, PA.
- ORION-10: Inclisiran for subjects with ASCVD and elevated low-density lipoprotein cholesterol. Presented at: AHA 2019. November 16, 2019. Philadelphia, PA.