Summary

제 2형 당뇨병과 관상동맥질환을 함께 가진 환자는 심혈관 질환의 고위험군에 속하며, 당뇨병 환자의 증가된 혈소판 활성도로 인한 혈소판매개 혈전증이 주된 기전으로 알려져 있다. 따라서 이런 환자군에서 aspirin 치료는 이미 표준치료로 자리매김하였으나 단독요법으로는 충분한 항혈전 효과를 보기 어렵다는 우려가 있다. Aspirin이나 clopidogrel보다 더 강력한 항혈소판 작용을 보이는 P2Y12 수용체 억제제인 ticagrelor는 급성관동맥증후군 환자나 심근경색을 겪은 환자군에서는 이미 그 효능이 입증되어 사용되고 있으며, 해당 환자군에서는 당뇨병 유무와 관계없이 일관된 효과를 보이고 있다. 그러나 심근경색이나 뇌졸중의 병력이 없는 당뇨병이 있는 안정형 관상동맥질환 환자에서 ticagrelor와 aspirin 병합요법의 효능은 충분히 밝혀져 있지 않다.

이중맹검을 거친 무작위 배정 연구에서, 연구진은 50세 이상의 안정형 관상동맥질환과 제2형 당뇨병을 동반한 환자를 대상으로 ticagrelor와 aspirin의 병합요법 또는 aspirin의 단독요법 군으로 배정하였으며, 심근경색 또는 뇌졸중의 병력이 있는 환자는 제외되었다. 일차효과변수는 심혈관계 사망, 심근경색, 또는 뇌졸중으로, 일차안전성변수는 TIMI criteria에 따른 주요 출혈로 정의하였다.

2014년 2월부터 2016년 5월까지 총 19,220명의 환자가 무작위 배정되었으며, 중간값 39.9개월의 추적관찰이 이루어졌다. 영구적인 투약 중단은 ticagrelor 군에서 위약군보다 더 많았다. 일차효과변수인 허혈성 심혈관 사건은 ticagrelor 군에서 더 낮았으며 (7.7% vs 8.5%; 위험도 1.71; 95% 신뢰구간, 1.18-2.48; p=0.005), 일차안전성변수인 TIMI major bleeding은 ticagrelor 군에서 더 높았다 (2.2% vs 1.0%; 위험도 2.32; 95% 신뢰구간, 1.82-2.94; p<0.001). 뇌내 출혈 또한 ticagrelor 군에서 더 높았으나 (0.7% vs 0.5%; 위험도 1.71; 95% 신뢰구간, 1.18-2.48; p=0.005), 치명적인 출혈의 발생은 양 군 간에 유의미한 차이를 보이지 않았다 (0.2% vs 0.1%; 위험도 1.90; 95% 신뢰구간, 0.87-4.15; p=0.11). 이차평가변수에서는 ticagrelor 군에서 심근경색의 발생과 허혈성 뇌졸중의 발생이 적었으나 심혈관계 사망과 모든 이유로 인한 사망에서는 차이를 보이지 않았다.

Comments

THEMIS 연구에서는 당뇨병과 안정형 관상동맥질환을 함께 가지고 있는 허혈성 심혈관질환의 고위험군을 대상으로 ticagrelor와 aspirin 병합요법이 가지는 예방적 효과와 출혈 위험을 다각도로 평가하는 것에 주안점을 두었으며, 이러한 고위험군 환자에서 일차예방 목적으로 ticagrelor와 aspirin 병합요법을 사용하는 것이 환자에게 이득이 되는지를 평가하는 것을 목표로 하였다. 이전 연구들에서 관상동맥중재술을 시행한 환자나 심근경색의 병력이 있는 안정형 관상동맥질환 환자에서 장기간의 ticagrelor가 도움이 된다는 것이 밝혀진 바 있으나, 이는 당뇨병의 유무와는 관계없이 나타난 연구결과였다. Prasugrel 역시 관상동맥중재술을 시행받은 급성관상동맥증후군 환자에서 clopidogrel보다 우월한 효과를 지닌 것으로 밝혀진 바 있으나, 보존적 치료를 시행하는 전체 급성관상동맥증후군 환자에서는 뚜렷한 이점을 보여주지 못했다.

비록 본 연구에서 ticagrelor와 aspirin 병합요법이 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 급성사지허혈 등의 허혈성 심혈관 사건을 줄이는 효과를 보였으나, 이러한 예방효과가 심혈관계 사망의 감소로는 이어지지 못했고, 이는 연구대상 중 전체 사망에서 치명적인 심근경색이나 뇌졸중이 차지하는 비율이 낮기 때문인 것으로 추정할 수 있다. 또한, 연구결과에서는 허혈성사건 발생이 10% 감소하였는데, 이는 연구디자인 시 추정한 16%보다는 낮은 결과였다.

양 군에서 모두 투약 중단 비율이 높았으나 특히 ticagrelor 군에서 더 높았고, 주된 이유는 출혈과 호흡곤란이었다. 이는 ticagrelor의 약물부작용에 의한 것으로, 연구 진행도중 발표된 PEGASUS-TIMI 54 연구에서 60mg 하루 2회 용법을 사용할 경우 90mg 하루 2회 용법에 비해 약물 부작용의 빈도가 낮았음을 감안하여 연구대상자에 투약되는 용량을 감량한 바 있다. 따라서 90mg 하루 2회 용법을 사용할 경우에는 이번에 발표된 연구결과에 비해 약물 부작용이 더 많이 발생하였을 것으로 추정해볼 수 있다.

본 연구에서 뇌내 출혈이 높은 빈도로 관찰되었으나 이는 P2Y12 inhibitor의 종류와 관계없이 이중 항혈소판 요법을 사용한 연구에서 공통적으로 나타나고 있는 결과로서 이에 대해서 aspirin의 비교적 낮은 항혈소판 효과와 상대적인 출혈 위험 증가가 높다는 점을 감안하여 ticagrelor 단독요법을 이용한 연구가 현재 우리나라를 비롯한 여러 연구진에 희애 진행중이어서 결과가 주목된다.

Reference

1) Ticagrelor in Patients with Stable Coronary Disease and Diabetes. THEMIS Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2019 Sep 1.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908077?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

Table. Primary and secondary efficacy outcome