Summary

급성관동맥증후군 환자를 대상으로 Ticagrelor는 PLATO 연구에서, Prasugrel은 TRITON-TIMI 38연구에서 각각 Clopidogrel 대비 유의하게 심장사건을 낮추었다. 이를 바탕으로 현재 미국 및 유럽 심장학회 진료지침은 급성관동맥증후군 환자에서 Clopidogrel 보다 Ticargrelor 및 Prasugrel을 우선적으로 사용할 것을 권고하고 있다. 하지만, Ticagrelor와 Prasugrel 두 약제를 직접 비교한 무작위 배정연구는 없는 실정이다.
관상동맥중재시술이 예정된 급성관동맥증후군 환자를 대상으로 Ticagrelor와 Prasugrel을 무작위 할당하였다. ST분절상승 급성심근경색증(STEMI) 환자에서는 두 약제 모두 무작위할당시 약제가 투여 되었다 (Figure). 하지만, 비ST분절상승 급성심근경색증(NSTEMI)과 불안정협심증 환자에서는 Ticagrelor는 무작위할당과 동시에, Prasugrel은 관상동맥조영술 시행 후 관상동맥중재시술 시행 전에 약제가 투여되었다. 일차종말점은 1년째 주요심장사건으로 사망, 심근경색 및 뇌졸중의 발생으로 정의하였다.

Figure. Study design of ISAR-REACT 5

2013년 9월부터 2018년 2월까지 전체 23개 센터 4,018명의 환자가 무작위 할당되었다. STEMI 41.1%, NSTEMI 46.2%, 불안정협심증 12.7%의 환자가 등록되었고, 양군 사이에 차이는 없었다. 전체 환자의 약 85%에서 관상동맥중재시술이 시행되었다. 1년째 주요심장사건의 발생은 Ticagrelor 군에서 9.3%, Prasugrel 군에서 6.9% 로 차이를 보였다 (hazard ratio [HR], 1.36; 95% confidence interval [CI], 1.09 to 1.70; P = 0.006). 특히, 심근경색증의 발생이 Ticagrelor 군에서 Prasugrel 군에 비해 현저히 높았다 (4.8% 대 3.0%). 하지만, 사망 (4.5% 대 3.7%) 및 뇌졸중 (1.1% 대 1.0%)의 발생은 양군 사이에 차이가 없었다. 특히, Prasugrel은 Ticagrelor에 비해 BARC type 3 - 5의 출혈을 증가시키지 않으면서 주요심장사건을 감소시켜 주었다. 추적관찰 1년째 Ticagrelor를 복용하던 환자의 15.2%, Prasugrel을 복용하던 환자의 12.5%에서 약제를 중단하였다.

Table. Primary and Secondary Endpoints in ISAR-REACT 5

임상적 함의

ISAR-REACT 5 연구의 의미는 크게 두 가지를 들 수 있다. 첫째, 이 연구는 전체 관상동맥증후군 환자를 대상으로 Ticagrelor와 Prasugrel을 무작위 할당하여 직접 비교한 거의 최초의 연구라고 할 수 있다. 물론, 이전에도 STEMI 환자를 대상으로 Ticagrelor와 Prasugrel을 직접 비교한 PRAGUE-18등의 연구가 있었지만 조기종료 되어 확실한 결론을 내지 못했다. 둘째, 이 연구는 NSTEMI 및 불완전 협심증 환자에서 Ticagrelor pretreatment와 Prasugrel no pretreatment를 비교한 최초의 연구이다.
ISAR-REACT 5는 연구설계 단계부터 Ticagrelor 군이 다소 유리하게 디자인된 측면이 있었다. 왜냐면, ACCOAST 연구에서 prasugrel pretreatment가 출혈만 증가시키고 주요심장사건에서 이득을 보이지 못하고 조기종료 되었으며, TRILOGY ACS 연구에서 약물치료 군에서는 prasugrel이 clopidogrel에 비해 주요임상사건을 줄이지 못하고 출혈만 증가시켰기 때문이다. 반면에, Ticagrelor는 Prasugrel과 달리 모든 급성관동맥증후군 환자에서 관상동맥중재시술의 시행여부와 상관없이 routine pretreatment 하더라도 치명적인 출혈을 증가시키지 않으면서 사망률 감소까지 보여주었다. 하지만, ISAR-REACT 5는 많은 사람들의 예상을 뛰어넘고 Prasugrel이 Ticagrelor에 비해 우수하다는 놀라운 결과를 보여주었다. 특히, 연구자들은 급성심근경색증의 발생을 유의하게 줄인 점, BARC 3-5 출혈 발생의 차이가 없었던 점을 들어 이 연구의 결과를 신뢰할 수 있다고 강조 하고 있다. 과연, 이 연구는 진료지침에 반영되어 우리의 치료 행태를 바꿀 수 있을 것인가?
이 연구는 몇 가지 측면에서 해석에 주의를 요한다. 첫째, 이 연구는 이중맹검이 아니라 open-label design으로 설계되어 연구자의 주관이 반영되었을 개연성이 있다. 둘째, 이 연구에서 1년째 약 30%의 환자에서 두 약제를 중단 하였는데, Ticagrelor를 복용한 환자에서 약제 중단율이 의미 있게 더 높았다. 특히, Ticagrelor를 복용하다가 중단한 대부분의 환자가 3개월 이전에 약제를 중단하였는데 이는 Prasugrel 군에 비해 유의하게 일찍 약제 중단이 이루어진 것으로, 이는 생존곡선에서 초기에 두 군 사이에 심장사건 발생의 차이가 발생하는 것과 관련이 있을 것으로 생각된다. 셋째, 출혈분석에 있어서 많은 수의 환자가 누락되었는데, 특히 Prasugrel군에서 약 230여명의 출혈분석이 진행되지 못했고 이것이 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 특히, 출혈사건이 많은 동양인에서 이러한 결과를 그대로 받아들이기에는 주의가 필요하다. 그럼에도 불구하고 이 연구는 향후 관상동맥중재시술이 예정된 급성관동맥증후군 환자의 초기 항소판제 선택에 많은 영향을 줄 것으로 생각된다. 향후 두 약제의 약리학적 기전과 용량의 차이가 성적에 미치는 영향이나 관상동맥중재시술 전 항혈소판제제 pretreatment의 유용성에 대한 추가적인 연구가 이루어지길 기대해 본다.

Reference

1) N Engl J Med. 2019.Sep 1. [Epub ahead of print]
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908973?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed