올 것이 기어이 오고야 말았다. 유럽심장학회(ESC)/유럽지질동맥경화학회(EAS)의 이상지질혈증(Dyslipidemia) 가이드라인이 발표된 지 3년이 지났다. 그간 주요한 임상연구를 꼽아보자면, PCSK9 억제제 치료법이 집중적인 스타틴 치료에서 도달한 것 이상으로 LDL-C을 저하시켰을 때, 동맥경화성 심혈관질환 (ASCVD) 및 급성관동맥증후군 (ACS) 환자에서 심혈관사건의 현저한 감소를 나타냈다는 것을 들 수 있다. 또한 ezetimibe를 이용한 IMPROVE-IT 연구에서 LDL-C 이 낮을수록 심혈관 이득이 두드러졌고, 특히, 당뇨병이 있는 환자들에서 그 이득이 강화된 것으로 나타났다. 보수적이라고 알려진 유럽심장학회는 이런 연구결과를 바탕으로 과감히 LDL-C 은 낮으면 낮을수록 좋다 즉, 저하의 역치를 없애기에 이르렀다.

1. 이번 가이드라인의 핵심은 Lower is Better, 초고위험군 환자는 LDL-C <55 mg/dL 으로 정하였다.(IA)

고위험군 및 고위험군에서 LDL-C 수치는 가능한 한(as much as possible) 낮아야 한다 (표 1 참조). 초고위험 환자는 목표 LDL-C <55 mg/dL and 기저 LDL-C 대비 50% 이상 감소시켜야 하고, 고위험 환자에서 LDL-C 목표는 <70 mg/dL and 기저 LDL-C 에서 50% 이상 감소를 달성한다. 이러한 가이드라인의 배경에는 ACS 환자가 CV event 의 재발 위험이 매우 높다는 인식이 깔려있다. 심지어 환자가 최대 스타틴 요법에서 2년 이내에 재발성의 CV event를 경험하는 경우에, LDL-C 목표는 <40 mg/dL을 고려하라고 하고 있다 (IIaB).

이를 알기쉽게 질환별로 분류하면 다음과 같다. (Fig 1)
1) 초고위험군의 이차예방-> LDL-C <55 mg/dL and 기저 대비 50% 이상 감소(IA).
2) 초고위험군의 일차예방-> LDL-C <55 mg/dL and 기저 대비 50% 이상 감소(IC).
3) 고위험군의 일,이차예방-> LDL-C <70 mg/dL and 기저 대비 50% 이상 감소(IA).
4) 중등도위험군 -> LDL-C < 100 mg/dL (IIaA).
5) 저위험군 -> LDL-C < 116 mg/dL (IIbA).
6) 2년내에 재발성의 CV 사건을 가진 ASCVD -> LDL-C <40 mg/dL (IIbB).

Fig 1. Treatment goals for LDL-C across categories of total CVD (EHJ 2019)

2. 스타틴과 Ezetimibe 혹은 PCSK9 억제제의 복합요법에 대한 중요성이 강조되었다.

이러한 새로운 LDL-C 목표에 도달하기 위해, 스타틴과 Ezetimibe 혹은 PCSK9 억제제의 병용치료의 중요성을 강조하고 있다. 초고위험군의 이차예방을 위해 최대 스타틴 요법과 Ezetimibe 병합요법에도 불구하고 LDL-C 목표가 4-6주후에 도달되지 않으면, PCSK9 억제제를 권장하고 있다 (IA). 나아가, 가능하면 사건 발생 후 빨리 투여할 것을 즉, 입원 중에 PCSK 9 억제제를 추가하는 것을 고려하라고 하고 있다. 초고위험군의 일차에방을 위해서도 PCSK-9 억제제가 유용성이 있다고 하였다 (IIbC).

3. 중성지방(TG) 치료에서 n-3 다중 불포화 지방산의 역할을 강조하였다.

고위험군에서 중성지방 ( >200 mg/dL)인 환자에서 스타틴 치료는 일차약제이다 (IB), 새로운 지침은 REDUCE-IT의 근거를 고려하여 스타틴 치료에도 불구하고 지속적으로 중성지방 수치가 135 - 499 mg/dL 로 상승된 고위험군 이상의 환자에서 n-3 PUFAs (particularly icosapent ethyl 2 x 2 g daily)를 권장하고 있다 (IIaB). 또, TG> 200 mg/dL 인 고위험 환자sk 일차에방을 위해 fenofibrate 및 bezafibrate 도 스타틴과 복합요법으로 사용할 수 있다고 하였다(IIbB/IIbC).

4. Lipoprotein(a)가 중요성이 다시 부각되고 있다.

가이드라인에서는 허혈성 심질환의 원인으로 지단백질(a) [Lp(a)]에 대한 역학적 및 멘델리안 무작위배정 연구에서 상당한 증거가 있다고 제시한다. 즉, 유전적 지질장애와 연관된 높은 Lp(a)를 가진 사람 (>180mg/dL or 430nmol/L)은 이형접합 가족성고콜레스테롤혈증 환자와 동급의(equivalent) ASCVD 위험도로 간주되어야 함을 강조했다. 따라서, 조기심혈관질환의 가족력이 있거나, 중등-고위험군 환자에서 새로 분류를 할 때 측정할 것을 권장한다 (IIaC). 현재 Lp(a) 특이치료법이 고위험군에서 III상 임상시험 중이어 그 결과가 주목된다.

5. ASCVD 위험도 평가를 위한 동맥초음파 및 석회화 CT는 필요하다

동맥초음파에 대한 동맥(경동맥 혹은 대퇴동맥)의 동맥경화반 부담(burden)의 평가 및 CT를 이용한 심장혈관석회화(CAC) 점수 평가는 저위험 혹은 중위험에서 위험도 평가를 위해 시행될 수 있다고 하였다 (IIaB).

6. 고령 환자에서도 고위험군이라면 적극적으로 스타틴을 사용하여야 된다.

65세 이상의 ASCVD 환자는 젊은 사람괴 동일하게 스타틴을 사용한다 (IA). 75세 akaks의 노인에서는 위험수준에 따라 1차예방에 스타틴 치료는 적극 권장된다 (IA). 그리고, 75세 이상 노인이라도 고위험군이라면 1차예방에도 스타틴 사용을 고려할 수 있다(IIbB). 단, 노인 환자에서 신기능 이상이 있거나, 타 약제와의 교차반응이 염려되면, 저용량부터 서서히 증량하여야 한다 (IC).

7. 기타 - 당뇨, 허혈성 뇌졸중, 심부전, AS 환자에서 스타틴 치료는?

초고위험군 당뇨환자는 LDL-C 목표는 <55 mg/dL 이고, 고위험군에서는 <70 mg/dL 이다(IA). 먼저, 스타틴의 용량을 올려보고 (IIaC), 도달이 안되면 ezetimibe을 추가한다 (IIaB).
일과성 뇌허혈(TIA) 및 허혈성 뇌졸중, 특별히 재발하는 경우, ASCVD의 초고위험군에 해당된다. 따라서, 적극적인 (intensive) 스타틴 치료가 필요하다 (IA).
심부전 환자에서 다른 적응증이 없는 한 스타틴은 권장되지 않는다 (IIIA).
대동맥판 협착증 환자에서도 다른 적응증이 없는 한, 판막협착의 진행을 억제하기 위한 목적으로 스타틴은 권장되지 않는다 (IIIA).

9. 결론에 대신하여

2019 ESC/EAS 이상지질혈증 가이드라인을 한마디로 요약하면, “Lower is Better and Earlier is Better"로 정리할 수 있다. 절대적인 LDL-C 감소는 임상적 이점이 명확하다. 따라서, 고위험군이나 초고위험군에서는 가이드라인에서 제시된 LDL-C 목표 달성을 위해 ”조기에“ 스타틴과 ezetimibe 혹은 PCSK-9 억제제와의 병합요법이 중요하다고 강조하고 있다. 우리는 이 변화에 대해 어떻게 받아들여야 할까?

Table 1. 초고위험군과 고위험군 환자 기준

Reference

1) N Engl J Med. 2019.Sep 1. [Epub ahead of print]
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1908973?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed