연구요약

zilebesiran은 합성된 RNAi(RNA interference)로서 간에서 angiotensinogen 단백질 합성을 억제한다. Angiotensinogen은 renin-angiotensin-aldosterone System (RAAS)의 가장 상위 물질로 angiotensinogen의 농도가 감소하면 궁극적으로 angiotensin II의 활성이 억제되어 혈관이 이완되고 혈압이 감소한다. 외부에서 주입된 RNAi가 타겟 세포의 세포기질에 도달하여 작용을 나타내기 위해서는 체내에 존재하는 각종 단백 분해 효소에 의한 비활성화 과정으로부터 보호받아야 하고 간세포에 잘 도달하기 위한 네비게이션이 필요하다. zilebesiran이 간세포에 잘 도달하기 위해서 Alnylam’s Enhanced Stabilization Chemistry Plus (ESC+)와 GalNAc-conjugation 기법을 이용하였다. 기존 연구에서 고혈압 환자들을 대상으로 zilebesiran을 3개월 또는 6개월에 한 번씩 피하 주사하였을 때 위약대비 3개월째 24시간 평균 수축기혈압을 7~10 mmHg 정도 감소시켰다.

KARIDA-2는 Phase II 무작위배정 연구로 조절되지 않는 고혈압 환자에서 zilebesiran의 효과를 보기위해 진행되었다. 조절되지 않는 고혈압은 “항고혈압약제를 복용하지 않는 경우 수축기 혈압 155-180mmHg, 항고혈압약제를 복용하고 있는 경우 수축기 혈압 145-180mmHg”으로 정의하였다. 총672명을 등록하였는데 연구환자의 평균나이는 59세, 여성이 43%였으며 당뇨병의 유병률은 23% 였다. 연구에 포함된 환자들의 24시간 평균 수축기 혈압은 143mmHg였다. Run-in-period 기간동안 세 그룹으로 나누어 각군에 indapamide 2.5 mg, amlodipine 5 mg, 또는 olmesartan 40 mg 경구 약제로 혈압을 조절한 후 zilebesiran와 대조약을 무작위배정하여 1회 피하 주사하였고 6개월간 추적 관찰하였다. 3개월 후, 위약대비 zilebesiran의 24시간 평균 수축기 혈압의 감소 효과는 indapamide 그룹에서 12.1 mmHg(p<0.001), amlodipine 그룹에서 9.7mmHg(p<0.001), olmesartan 그룹에서 4.0mmHg(p=0.036)이였다. Zileberian에 의한 24시간 평균 수축기 혈압의 감소 효과는 indapamide와 amlodipine 그룹에서 6개월 동안 지속되었다. 3개월 후, 위약대비 zilebesiran의 진료실 수축기 혈압의 감소 효과는 indapamide 그룹에서 18.5mmHg(p<0.001), amlodipine 그룹에서 10.2 mmHg(p<0.001), olmesartan 그룹에서 7.0mmHg(p<0.001)이였다(표1). 연구기간 동안 zilebesiran에 의한 우려할 만한 심각한 부작용은 발생하지 않았고 부작용에 의한 연구 중단도 없었다(표2).

표1. 위약대비 zileberian의 혈압 강하 효과

표2. 약제 부작용 정리

임상적 의의

KARIDA-2 연구는 zilebesiran 단 1회의 피하 주사가 조절되지 않는 고혈압 환자에서 3개월 째까지 혈압을 효과적으로 낮출 수 있다는 점을 보여 주었다. 이러한 효과는 indapamide 및 amlodipine을 사용한 그룹에서 6개월까지 지속되었다. 약제에 의한 우려할 만한 부작용은 보고되지 않았다. 매일 복용해야 하는 경구 약제에 대한 복약지속성의 감소 및 therapeutic inertia가 낮은 고혈압 조절율의 주요 원인인데, zilebesiran이 이를 극복하기 위한 좋은 대안이 될 수 있을 것이다. 향후 장기 추적 관찰을 통한 효과 및 부작용에 대한 추가적인 자료가 확보되어야 할 것이다. 또한 zilebesiran은 angiotensinogen 합성을 억제하여 혈압을 낮추는데 도움이 되는 RNAi 기반의 치료제로서 고혈압 치료에 새로운 접근 방식 및 다양한 치료 옵션에 대한 가능성을 제시하였다.

참고문헌

1) Bakris GL, et al. Primary Results From The Phase 2 KARDIA-2 Study. ACC 2024. Session 405. Late-breaking clinical trials II.
2) Bakris GL, et al. JAMA 2024;331:740-749.