연구요약

PROACT 연구는 안트라사이클린(anthracycline) 기반 항암화학요법을 받는 유방암 및 비호지킨 림프종(NHL) 환자에서 ACEI인 에날라프릴(enalapril)이 심장독성을 예방하는데 효과적인지를 확인하기 위하여 진행되었다. 영국 13개 지역에서 유방암 또는 NHL로 300mg/m2 doxorubicin 또는 등가의 고용량 안트라사이클린 치료를 받고 있는 111명의 환자를 대상으로 무작위 배정을 통해 56명의 환자는 에날라프릴(10mg, 최대 1일 2회까지 증량)을 투여받았고, 55명은 에날라프릴을 투여받지 않았으며 마지막 항암치료가 종료된 후 1개월 시점에 심장 손상과 관련된 바이오마커인 트로포닌 T 수치가 증가되었는지를 일차 종결점으로, 1)트로포닌 I의 증가 / 2)좌심실 global longitudinal strain (GLS)15% 이상 감소 / 3)좌심실 구혈률 (LVEF) 10% 이상 감소를 2차 종결점으로 하여 두 군에서 차이가 있는지를 비교하였고 그 결과가 미국 애틀란타에서 열린 제 24차 ACC 학회에서 발표되었다.

연구 참가자의 평균 연령은 57세, 78%가 여성이었으며 62%는 유방암, 38%는 NHL 환자였다. 환자들은 평균 328mg/m²의 doxorubicin 또는 등가의 안트라사이클린을 투여 받았고 에날라프릴을 투여받은 그룹의 평균 용량은 17.7mg이었다. 일차 종결점인 트로포닌 T 상승 (>14ng/L) 은 에날라프릴을 투약한 군에서 77.8%, 투약하지 않은 군에서 83.3%로 차이가 유의한 차이를 보이지 않았다. 이차 종결점 중 트로포닌 I의 증가(>26.2ng/L)는 에날라프릴 군에서 47%, 표준 치료군에서 45%로 두 그룹 모두에서 트로포닌 T가 증가하는 비율보다 상당히 낮게 분석되었다. 심초음파로 측정한 2차 종결점인 GLS의 15% 감소는 전체 연구참여자의 21%에서 발생하였으나 두 군 간에 유의한 차이는 없었으며 LVEF의 10% 이상 감소는 단지 2%의 환자에서만 발생하였고 이 또한 두 군 간에 유의미한 차이가 없었다.

임상적 의의

안트라사이클린은 주로 유방암 및 림프종의 치료, 재발방지에 근간이 되는 항암제이지만 활성 산소종의 생성으로 심근세포 사멸을 유발하고 비가역적인 손상을 주어 심기능의 저하와 심부전을 초래할 수 있다. 반면 ACEI는 산화질소의 생성을 촉진하고 안지오텐신 II의 생성을 억제하여 superoxide 생성을 담당하는 NAD(P)H oxidase를 감소시키는 기전을 통해 동물 모델에서 혈관 내피 및 심장 세포에서의 apoptosis를 줄이고 안트라사이클린 심장독성을 예방하며 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 알려져 있다. 하지만 ACEI, 특히 에날라프릴을 사용하여 안트라사이클린 유발 심장 독성을 예방효과를 분석하였던 기존 연구들의 결과는 혼재되어 있어 명확한 결론을 내리기가 부족한 상태이다.

Cardinale등에 의해 시행된 이탈리아 연구에서는 고용량 항암화학요법으로 치료받은 환자들 중 트로포닌I가 양성 반응을 보인 환자들에게 에날라프릴을 사용한 군과 그렇지 않은 대조군에서 LVEF가 10% 이상 감소하는 빈도를 평가하였는데 에날라프릴 군에서는 LVEF 감소가 없었으나, 대조군에서는 43%에서 LVEF가 감소되었다. 이와는 반대로 135명의 소아환자에서 에날라프릴의 안트라사이클린 심독성 예방효과를 평가한 연구에서는 에날라프릴이 사망, 심부전으로 인한 사망, 심부전 발생의 빈도를 낮추지 못하였다고 보고하였다.

PROACT 연구의 결과 안트라사이클린 기반 화학요법을 받는 환자들의 심장독성 예방을 위해 표준 치료에 에날라프릴을 무조건 추가하는 것은 효과가 없음을 보여주었다. 하지만 본 연구는 open label 연구, COVID-19으로 인해 모집인원이 감소되었던 제한점을 가지고 있으며 항암치료 후 심기능 저하가 3년까지도 진행될 수 있는 것에 반해 심초음파 검사가 항암치료를 마치고 난 후 비교적 이른 시기에 시행되었다는 제한점이 있다. 향후 저자들은 최소 12개월까지 임상, 심초음파 추적검사를 계획하고 있어 향후 결과가 어떻게 나올지 다시 한번 분석이 필요할 것으로 생각된다.

참고문헌

1) Cheuk DK, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016;2016:CD008011.
2) Maier RH, et al. BMJ Open. 2022;12:e066252.
3) Cardinale D, et al. Circulation. 2006;114:2474-81.