연구요약

IMPROVE-HCM 연구배경

비대심근병증(Hypertophic Cardiomyopathy, HCM)의 근육섬유분절(sarcomere) 기능 이상으로 심근수축에 따른 에너지 비용을 증가시키고 에너지 결핍 상태를 초래하게 된다. 이는 두꺼워진 심근에 미세혈관 허혈로 인한 비정상적인 산소 전달로 더욱 악화되는 것으로 알려져 있다. Ninerafaxstat은 Partial Fatty Acid Oxidation(pFOX) 억제제로 작용하며, 심근의 에너지 이용을 포도당 산화 쪽으로 치우치게 함으로써 단위 산소 소모당 ATP의 생산을 증가시켜 에너지 효율을 최적화하는 작용을 한다(그림1). 이로 인해 심근의 이완과 수축 운동능력이 향상되어 Mitotrope으로 분류될 수 있다. 이를 비폐쇄비대심근병증 (Non-osbtructive HCM, nHCM)에 사용한 2상 연구가 2024 ACC에서 발표된 동시에 J Am Coll Cardiol 에 게재되었다.

IMPROVE-HCM 연구 디자인 및 결과

좌심실유출로 압력차가 30mmHg 미만이면서 좌심실박출률 50% 이상, Peak VO₂ 값이 예측치의 80% 미만인 환자들을 무작위로 1:1 배정하여 Ninerafaxstat 200mg 하루 두 번 또는 위약을 12주간 투약하였다. 1차 평가 변수는 안정성, 내약성이었고, 유효성을 2차 평가변수로 분석하였다. 총12개의 기관에서 67 명의 환자들이 등록되었고, 나이는 57±11.8세, 55%가 여성이었다. 유의한 부작용은 치료군에서 11.8%(4/34)였고, 위약군에서 6.1%(2/33)였다. 12주 째의 V_E/VCO₂ slope(운동능 지표로 사용)은 위약군과 비교하여 LSM(Mean Least Square) 차가 -2.1(95% CI, -3.4, -0.6; p=0.006)였고, pVO₂는 양군간 차이가 없었다. KCCQ-CCS는 전체 환자군에서 분석 시 양 군 간에 통계적으로 유의한 차이가 없었다(LSM, 3.2 [95% CI, -2.9, 9.2; p=0.2]). 다만 사후에 시행한 하위그룹 분석에서, 연구 시작시점에 KCCQ-CSS 점수 80 미만이거나, NYHA Class III 이상의 심한 증상이 있었던 환자군에서 V_E/VCO₂ slope가 통계적으로 유의하게 개선되었다(그림2). 또한 여러가지 바이오마커 중 심근 이완기능의 마커로 평가되는 좌심방 크기 역시 치료 군에서 의미 있는 감소를 보였다(LSM, -2.0 [95% CI, -0.35, -0.05; p=0.010]).

임상적 의의

비폐쇄비대심근병증에서는 아직까지 승인된 의료 치료법이 없다. Mavacamten이 치료제로 제시되어 있으나 이는 Obstructive HCM에 제한되어 있으며 nHCM에 대한 추가적인 연구는 진행중이다(ODYSSEY-HCM). 현재 가이드라인에서는 베타차단제와 칼슘채널차단정도만 추천되나 임상에서는 효과가 분명치 않은 경우가 많다. 따라서 nHCM 에서의 치료제 발굴은 여전히 필요한 상황이다. 이번 연구는 운동능력의 향상과 증상의 경감에 있어 의미있는 치료효과를 보였으며 nHCM의 치료에서 새로운 장을 열릴 것으로 기대된다.

참고문헌

1) Crilley JG, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1776-82.
2) Maron MS, et al. J Am Coll Cardiol. 2024: Just accepted.
3) Ommen SR, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;76:e159-e240.