연구요약

당뇨병 심부전으로 운동능력이 저하된 환자에서, 선택적 aldose reductase 억제제(AT-001) 투여는 심장 기능을 안정적으로 유지하는 효과를 보였으나, 이는 위약군과 비교하였을 때 통계적으로 유의한 차이는 아니었다. 다만, SGLT2억제제 또는 GLP-1 수용체 유사체를 사용하지 않은 환자들에서는 위약군 대비 AT-001의 유의한 운동능력 향상 효과가 확인되었다.

당뇨병 심근병증(Diabetic Cardiomyopathy, DbCM)은 제2형 당뇨환자의 사망율을 높이는 주요 합병증이지만, 과도한 심부전 증상 발현의 전 단계에서는 이에 대해 입증된 치료가 없다. 본 연구에서는, 고혈당으로 인한 polyol pathway의 과활성화가 심근의 조직 손상 및 섬유화를 유발함에 착안하여 해당 경로를 초기 단계에서 억제할 수 있는 선택적 aldose reductase 억제제(AT-001)를 치료제로 제안하였다. 이전 초기 임상연구에 따르면, AT-001는 용량에 따른 독성없이 NT-proBNP 및 circulating sorbitol 농도를 감소시켰다. 저자들은 이에 착안하여 AT-001 투약이 DbCM의 안정화에 기여할 수 있을 것으로 가정하고, 현성 심부전 발생 위험이 높은 DbCM 환자들에서 약제 투약 전후 운동능력 향상 여부를 확인하였다. 약 3년간 62개 병원에서 Stage B 심부전 및 운동 능력 감소가 확인된 제2형 당뇨병 환자 691명을 1:1:1로 무작위 배정하여 위약, AT-001 저용량(1,000mg 2회/일), AT-001 고용량(1,500mg 2회/일)을 15개월간 매일 투약하였다. 환자들의 평균 연령은 67.5세, 평균 체질량지수는 30.6 kg/m2이었으며, 당뇨병의 유병 기간은 평균 14.5년 이었다. 투약 전 평균 VO₂max(maximal oxygen uptake on cardiopulmonary exercise test)는 15.7mL/kg/min이었으며, 15개월 후 일차종료점인 VO₂max의 변화값은 고용량군에서 -0.01mL/kg/분 이었고, 위약군에서는 -0.31mL/kg/분 이었다. 위약군과 고용량군 간의 평균 변화 차이는 0.30으로 통계적으로 유의하지 않았다. SGLT2억제제나 GLP-1 수용체 유사체를 복용하지 않는 환자들만(전체 환자 중 62%) 따로 분석하였을 때, 15개월 후 위약군에서는 VO₂max가 0.54 mL/kg/min 감소한 반면, 고용량 AT-001에서는 VO₂max가 0.08 mL/kg/min 향상되었으며, 두 군 간에 평균 변화 차이는 0.62mL/kg/min으로 통계적으로도 유의하였다. 안전성 면에서 약제 투약과 관련한 심각한 부작용은 위약군에서 14.3%, 저용량군 12.3%, 고용량군 17.3%로 유의한 차이가 없었다.

임상적 의의

본 연구는 운동 능력 저하 이외에 진행된 심부전의 증상 및 징후가 없는 Stage B 단계에서 선택적 aldose reductase 억제제가 심기능의 안정화에 도움이 될 지 여부를 확인한 제3상 연구이다. 비록 위약군 대비 AT-001 투약의 운동능력 보존 효과가 통계적 유의성을 보이지는 못했으나, 심부전의 임상적 악화 없이 안정적인 운동능력이 유지됨은 확인할 수 있었다. 이는 15개월이라는 비교적 짧은 기간 동안의 기능적 변화를 확인한 것으로 만성 당뇨로 인한 심부전 진행의 자연 경과를 고려하였을 때 해당 약제가 심부전 진행을 감소시키는지 여부에 대해서는 보다 장기간의 추적 결과가 필요하다고 생각된다.

참고문헌

1) Januzzi JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2024
2) Tan Y, et al. Nat Rev Cardiol. 2020;17:585-607