연구요약

ACC 2024 세션에서 발표된 Daniel Gaudet 교수 (몬트리올 의과대학)의 연구에 따르면 중성지방 수치가 심하게 높아서 급성 췌장염 발병 위험이 상당히 높은 환자에서 APOC3를 타겟으로 하는 RNAi 치료제 (Plozasiran)은 심각한 안전성 문제없이 24주 사용 후 평균 74%의 중성지방 수치를 감소시켰다고 한다.

Triglycerides (TG)는 사용하지 않은 칼로리를 저장하고 신체에 에너지를 공급하는 혈중 지질이다. 미국 성인 5명 중 1명, 60세 이상 성인의 5명 중 2명 이상이 중성지방 수치가 150mg/dL 이상으로 높은 것으로 추정되며, 높은 수준의 TG와 혈중 지질 입자는 동맥에서 혈류를 방해하는 "플라크"를 형성하여 심장 마비와 뇌졸중을 유발할 수 있다. 중성지방 수치가 500mg/dL 이상인 Severe Hypertriglyceridemia (SHTG)는 생명을 위협할 수 있는 췌장염을 유발할 수 있어 적극적인 치료가 요구되는 질병이다.

ApoC3는 간세포에서 생성되는 단백질로, 중성지방과 같은 지방을 체외로 배출하는 간의 기능을 저해한다. Plozasiran은 ApoC3의 mRNA를 타깃하여 파괴함으로써 ApoC3 단백질 생성을 감소시켜, 간에서 중성지방 및 기타 지방 제거를 원활하게 한다. SHASTA-2 시험은 SHTG 환자에서 기존 지질 저하 치료에 추가하여 plozasiran의 효과와 안전성을 테스트했다.

그림1. Apoc3를 타깃으로 하는 siRNA 치료제인 Plozasiran이 APOC3의 생성을 억제하여 혈 중 TG농도를 감소시키는 기전을 묘사한 그림.

미국, 유럽, 캐나다, 호주, 뉴질랜드를 포함한 8개국에서 총 229명의 환자 (평균 연령 55세, 남성 78%, 백인 90%)가 이번 임상시험에 등재되었다. 시작 시점에 환자들의 평균 중성지방 수치는 약 900mg/dL이었고, 대부분 심혈관 질환 고위험군 또는 당뇨병, 낮은 HDL 콜레스테롤, 높은 체질량 지수 중 3가지 이상의 위험 요인을 가지고 있었다.

환자들은 무작위로 네 그룹 중 한 그룹에 배정되었는데, 세 그룹은 plozasiran을 세 가지 용량(10mg, 25mg 또는 50mg) 중 하나로 12주 간격으로 두 번 주사하고, 네 번째 그룹은 위약을 같은 간격으로 두 번 주사했다.

이 연구의 1차 평가변수는 연구 시작부터 24주까지 공복 중성지방 수치의 백분율 변화였고, 2차 평가는 24주 후와 베이스라인부터 48주까지 매 4주마다 ApoC3의 변화율과 4주부터 48주까지 매 4주마다 공복 중성지방 수치의 백분율 변화를 측정하였다. 모든 환자는 두 번째 투여 후 36주 동안 (총 48주 동안) 추적 관찰되었다.

24주 시점에서 plozasiran으로 치료한 환자의 평균 중성지방 수치는 74% 감소한 반면 위약을 투여한 환자는 17% 감소했다. 48주째에 plozasiran을 최고 용량으로 투여한 환자들의 평균 감소율은 58%로 위약 그룹의 7%에 비해 상당히 높았다. 24주째에 plozasiran으로 치료한 환자들의 평균 ApoC3 감소율은 78%였고 위약 그룹은 1%였습니다. 48주째에 plozasiran을 가장 높은 용량으로 투여한 환자들의 ApoC3 수치는 평균 48% 감소한 반면, 위약 그룹에서는 ApoC3 수치가 4% 증가했습니다.

24주째에 plozasiran 고용량 (25mg 또는 50mg)을 투여한 환자의 90% 이상이 중성지방 수치가 췌장염 위험율 증가의 일반적인 기준치인 500mg/dL 이하로 떨어졌고, 48주 후에도 이들 환자 중 77%는 여전히 중성지방 수치가 500mg/dL 미만이었다. 고용량의 plozasiran을 복용한 환자의 50% 이상이 24주째에 중성지방 수치가 150mg/dL 미만 (즉, 정상 범위)에 도달했다.

임상적 의의

SHTG는 현재 효과적인 치료법이 거의 없는 까다로운 질환이다. 그러나 이번 연구를 통해 가까운 미래에 중성지방 수치를 안전하고 효과적으로 낮추고 췌장염 발병 위험을 줄이거나 없앨 수 있는 신약이 나올 가능성이 매우 높다. 그러나 이 연구의 한계는 상대적으로 작은 규모 (229명)와 짧은 기간 (48주), 등록된 환자들의 다양성이 부족하다는 점이기 때문에 3상 연구는 더 많은 여성과 소수 인종 및 소수 민족 환자를 포함하는 환자 집단에서 실시될 예정이라고 한다.

올리고뉴클레오티드 기반 약물은 자연적인 세포 메커니즘을 활용할 수 있기 때문에 최근 첨단 생물학적 치료제로 부상하고 있다. 이러한 약물은 전사체 수준에서 작용하여 질병과 관련된 단백질의 합성을 효과적으로 저해시킬 수 있다. 다양한 종류의 올리고뉴클레오티드 기반 치료법 중에서 siRNA는 임상적으로 가장 발전된 올리고뉴클레오티드 기반 플랫폼이다. 이번 연구에서는 간 특이적 단백질인 ApoC3를 타깃으로 했기 때문에 간세포 표면에 발현되는 asialoglycoprotein receptor (ASGPR)를 통해 siRNA가 수용체 매개 세포 내 이동을 하도록 전략을 세웠다. 이를 위해 siRNA를 3개의 GalNAc 당과 직접 접합시켰고, 이 접합체가 간세포의 ASGPR을 통해 표적 전달이 이루어 지도록 하였다. GalNAc-siRNA 접합체는 간세포에 대한 siRNA 전달 시스템인데, 이 전략을 기반으로 다른 조직 유형을 표적으로 삼을 수 있는 RNAi 분야의 길을 제시한 것에도 의의가 있다.

참고문헌

1) Daniel Gaudet et. al., Plozasiran (ARO-APOC3) for Severe Hypertriglyceridemia: The SHASTA-2 Randomized Clinical Trial, JAMA Cardiol, Online ahead of print, Apr 7, 2024.