연구요약

약 20여년전, 골격근의 myoblast인 전구 세포가 중증 심부전(HF) 환자의 관상동맥 우회술 과정에서 처음으로 사람의 심장에 주입된 이후, 줄기세포를 이용한 심근 재생 시도는 상당히 많이 수행되었다. 그러나, 세포 유형, 투여량, 전달 경로를 변화시킨 다양한 시도에도 불구하고 그 결과는 기대에 미치지 못하고 있다. 최근까지 결과를 정리해보면, adult stem cell을 이용한 치료는 안전하고 면역원성이 낮은 것으로 밝혀졌지만, 일반적으로 경색 크기, 좌심실 기능에 큰 영향을 미치지 않았고, 결국 1상/2상 연구에서는 효능을 입증하지 못했다. 그러나 긍정적인 측면으로, 외부에서 주입한 줄기세포가 면역 조절을 통해 심장에 유익하게 작용할 수 있다는 가능성을 제시하였다. 이 개념은 심부전이 만성 염증과 관련이 있으며, 이는 항염증 작용이 부여된 세포를 사용한 임상시험에서 치료효과가 나타났다는 사실에 의해 뒷받침된다. 또한, 이전 임상시험의 대부분은 단회 투여를 했지만, 이는 장기적으로 유익한 효과를 기대하기 어렵다. 따라서 주입한 세포가 폐, 간 또는 비장에 격리되더라도 systemic하게 유도된 항염증 작용을 통해 원격으로 심장 기능 개선에 효과를 발휘할 수 있다는 전제하에 반복 투여를 하고, 침습성이 없는 정맥 내 경로를 사용하는 것이 새로운 패러다임으로 떠오르고 있다.

심장 조직에서 채취한 성체 줄기세포는 증식이 제한적이므로 심근 세포 이식에 활용할 수 없다는 인식에 따라 배아 줄기 세포(ESC)와 유도 만능 줄기 세포(iPSC)처럼 무한 자기 재생 및 심근 세포로 분화되는 특성을 공유하는 인간 만능 줄기 세포(hPSC)에 대한 연구가 폭발적으로 증가하였다.

설치류 등 소형 동물에서는 유도만능줄기세포를 이용한 심근 재생이 성공을 거두었다. 대형 동물을 대상으로 한 중개 연구에서도 많은 세포 용량(10억개 세포/동물)을 직접 심근 내로 전달하여 고유 심근에 hPSC 유래 심근 세포의 이식이 가능하다는 것은 입증되었지만, 심실 부정맥의 발생률이 높았으며, 특히 만능줄기세포 유래 심근 세포는 미성숙한 표현형을 보일 때가 많았고, 이식/숙주 인터페이스에서의 전기적 불일치도 발생했다. 그러나, 조직 공학이 발전함에 따라 세포를 전달할 때 조직공학적 패치(patch)를 이용하면 심근세포의 침착 및 유지가 향상됨으로써 임상 적용 및 상용화에 한발 다가서게 되었다.

이런 선행연구를 기반으로 독일 심혈관 연구센터(DZHK; deutsches zentrum fur herz-kreislauf)에서는 제대혈에서 분리한 세포를 리프로그래밍하여 유도만능줄기세포를 만들고 이를 심장 근육세포, 결합 조직세포로 분화시킨 다음 콜라젠을 기반으로 하는 생체 재료에 장착하여 생체 이식용 심근 패치를 만들었다. 이를 심부전 환자의 심외막에 이식하여 심장 기능이 개선되도록 한 최초의 임상시험 결과가 AHA 2023에서 처음으로 공개되었다.

이번 프로젝트에 참여한 환자는 장치(삽입형 심제동기 또는 삽입형 제세동기)를 포함한 최적의 모든 의학적 치료에도 불구하고 진행성 심부전(NYHA III/IV, EF≤35%) 진단을 받은 환자들이다. 이 임상시험은 두개 파트로 나누어 시행되었는데, 총 53명의 환자 중에 10명은 최대 용량의 세포수를 탐색하기 위한 임상시험이고, 나머지는 개념 및 기전을 증명하기 위한 임상시험이다. 이번 AHA 2023에서는 10명의 환자(연령: 62±9세, 여성/남성 2/8명, ICM/DCM 9/1명, 모두 NYHA III, EF 24±7%)를 치료하고 최대 12개월 추적 관찰하여 최적 세포 용량을 찾는 임상시험의 완료 결과가 보고되었다. 환자들은 각각 2억(2명), 4억(2명), 8억(6명) 개의 유도만능줄기세포 유래 심근세포 및 기질세포가 장착된 Engineered Human Myocardium(EHM) 패치로 치료를 시도하였다. 2억개의 세포로는 5장의 패치를 만들었고, 4억개는 10개, 8억개는 20개의 패치를 만들어 환자의 심외막에 이식하였다. 12개월의 추적 관찰 결과는 다음과 같다.

(1) EHM 관련 부작용은 없었으며, (2) 성공적인 심장이식을 받은 한 연구 대상자에서 혈관 재생에 대한 조직병리학적인 증거를 확보하였다. (3) 이식 후 3~12개월에 최대 가능한 용량(8억개 세포)을 이식한 모든 환자에서 NYHA가 III에서 II로 용량 의존적으로 개선되었으며, (4) 패치를 부착한 심장벽의 두께가 두꺼워진 채로 잘 유지되었다. (5) EHM 이식 후 6~12개월 사이에 8억개의 세포를 이식한 환자군에서 ejection fraction 향상 결과를 얻었다. 임상시험 중 3명의 환자가 사망했으나 사망 원인은 EHM 이식과 관련이 없는 것으로 밝혀졌다.

결론적으로, 세계 최초로 수행한 심부전 환자 대상의 BioVAT-HF (Biological Ventricular Assist Tissue in terminal Heart Failure) 초기 임상시험을 통해 진행성 심부전 환자의 심외막 재건술을 위한 안전한 최대 용량의 줄기세포 수가는 8억개 임이 확인되었다.

그림1. BioVAT-HF(Biological Ventricular Assist Tissue in terminal Heart Failure)의 개념 모식도

임상적 의의

심부전 환자에게 인공 심장 조직을 이식하여 심장 근육을 영구적으로 강화하는 세계 유일의 임상 시험이 10명의 환자를 대상으로 수행되었고, 최대 안전 용량을 유도만능줄기세포 유래 심근세포와 결합조직 세포 8억개로 결정할 수 있는 첫 번째 중요한 이정표에 도달하였다. 그러나, Engineered Heart Muscle(EHM) 이식에 대한 효능 및 작용기전에 대해서는 임상적으로 면밀히 조사 중이고 2024년 중반에 그 결과가 공개될 예정이다.

참고문헌

1) Zhang J, et al, J Am Coll Cardiol. 2021;78:2092-2105