연구요약

STEP-HFpEF 연구는 제2형 당뇨병 치료제로 일반적으로 사용되는 GLP-1(glucagon-like peptide-1) receptor agonist인 semaglutide가 당뇨병이 없는 비만한 HFpEF(Heart failure with preserved ejection fraction, 박출률 보존 심부전) 미치는 영향을 조사하는 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 연구다. 이 연구에서는 semaglutide가 비만한 HFpEF 환자들에서 체중감소와 함께 증상, 신체적 제한, 운동 기능을 개선하고 삶의 질을 향상시킬 수 있는지를 평가하고자 하였다.

이 연구에서는 좌심실박출률이 45% 이상인 HFpEF환자 중 체질량 지수가 30kg/m² 이상인 당뇨병이 없는 529명의 비만 환자를 대상으로 semaglutide 주1회 2.4mg 용량 또는 위약을 52주 동안 무작위로 투여하였다.

이 연구의 일차 종료점은 기저 시점과 52주 종료 시점의 KCCQ-CSS(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score)와 체중의 변화였으며 확인적 이차 종료점은 기저 시점과 52주 종료 시점의 6MWD(6-minute walk distance), 계층적 복합 종료점(사망, 심부전 사건, KCCQ-CSS 및 6MWD의 변화), 염증 생체표지자인 CRP(C-reactive protein)의 변화가 포함되었다.

연구 대상의 연령의 중간 값은 69세였고, 여성이 56.1%를 차지하였으며 기저 시점에서의 체중과 BMI의 중간 값은 각각 105.1kg과 37.0kg/m2이었다. 기저 시점에서 66.2%가 NYHA class II의 증상을, 33.8%가 NYHA class III-IV의 증상을 보였고 KCC-CSS의 중간 값은 58.9점, 6MWD의 중간 값은 320m이었다.

기저 시점으로부터 52주 종료 시점의 KCCQ-CSS의 평균 변화는 semaglutide 군에서 16.6점, placebo 군에서 8.7점이었으며 [ETD(estimated treatment difference): 7.8점, 95% CI 4.8 to 10.9; p<0.001] 평균 체중의 변화는 semaglutide 군에서 -13.3%, placebo 군에서 -2.6%로 [ETD: -10.7%, 95% CI -11.9% to -9.4%; p<0.001)로 일차 종료점을 충족하였다.

이차 종료점 중 6MWD의 평균 변화는 semaglutide군에서 21.5m, placebo군에서 1.2m(ETD: 20.3m, 95% CI 8.6 to 32.1; p<0.001) 이었으며 계층적 복합 종료점에서는 semaglutide군에서 placebo군보다 더 많은 승리를 보였으며(win ratio 1.72, 95% CI 1.37 to 2.15; p<0.001), semaglutide 군과 placebo군에서 CRP의 평균 변화는 각각 -43.5%와 -7.3%로 [ETR(estimated treatment ratio): 0.61, 95% CI 0.51 to 0.72; p<0.001] 모든 확인적 이차 종료점을 충족하였다.

탐색적 종료점 측면에서 52주에서의 NT proBNP 변화는 semaglutide군과 placebo군에서 각각 -20.9%와 -5.3% 이었으며(ETR: 0.84, 95% CI 0.71 to 0.98), semaglutide군에서 1명, placebo군에서 12명이 심부전으로 인한 입원이나 긴급한 병원 방문 사건을 경험하였고 [HR(hazard ratio): 0.08, 95% CI 0.00 to 0.42) semaglutide와 placebo를 복용한 환자 중 35명(13.3%)과 71명(26.7%)에서 심각한 부작용을 보고하였다(p<0.001).

임상적 의의

STEP-HFpEF연구 결과 비만한 HFpEF 환자에서, semaglutide 2.4mg 치료는 위약에 비해 유의하게 체중을 감소시키고 심부전 증상, 신체적 제한, 운동 기능에서 큰 개선을 보였고 염증을 줄였으며 심각한 부작용의 발생은 오히려 적었다. 이 연구는 HFpEF에 대한 치료 전략으로서 비만을 특별히 목표로 하는 첫번째 약물 치료 연구로 HFpEF에 현재 효과적인 약물이 SGLT2i(sodium-glucose cotransport-2 inhibitor)외에는 없는 현실에서 비만한 HFpEF환자의 획기적인 치료 약물로 semaglutide가 자리잡을 수 있는 가능성을 보여주었다. 또한 STEP-HFpEF 결과는 비만이 HFpEF 환자에서 단순한 동반 질환이 아니라 근본적인 원인일 수 있으며 치료적 개입의 대상임을 재조명하였다는 것에서도 큰 의의가 있다고 하겠다.

이는 비만한 HFpEF 환자에서 비만 치료에 소극적으로 단순히 살을 빼라고만 이야기하는 현재의 치료관행에서 벗어나 심장재활 등 적극적인 운동치료가 체중감소와 함께 심부전의 중요한 치료 방법이 될 수 있다는 가능성과 근거를 제시하여 임상에서 HFpEF 환자를 치료하는데 큰 변화를 불러오는 계기가 될 수 있을 것으로 기대된다.

우리나라에서는 GLP-1 agonist중 5.7-7.0% 정도의 체중 감량 효과가 있는 liraglutide가 2017년 비만치료제로 허가되어 사용되고 있는데, 주 1회 피하주사하로 15-18%의 놀라운 체중감소 효과를 보이는 강력한 장기 지속형 GLP-1 agonist인 semaglutide가 하루 빨리 우리나라에서도 허가가 되어 비만 치료뿐 아니라 HFpEF 환자의 치료약제로 사용될 수 있는 날이 오기를 기대해 본다.

참고문헌

1) Kosiborod MN, et al. Circulation. 2023 Nov 12. Epub ahead of print.
2) Kosiborod MN, et al. JACC Heart Fail. 2023;11:1000-1010.