연구요약

만성 혈전색전 폐고혈압은 폐 혈전색전증 후 발생하는 합병증으로 약 4%의 환자에서 발생한다. 폐혈전색전증 후 만성 혈전색전 폐고혈압이 발생되는 기전은 혈전의 불완전한 용해에 기인하는 것으로 알려져 있지만, 해당 부위 혈류 정체로 인한 부가적인 혈전 생성도 기여하는 것으로 보인다 (그림1). 만성 혈전색전 폐고혈압은 내막제거술, 풍선 폐동맥혈관 성형술과 선택적 폐동맥혈관 확장제 투여를 통해 혈역학 지표 개선 및 장기 생존율이 높아져 왔다. 하지만, 부가적인 혈전 생성 억제를 위한 항응고제 투여 역시 평생 관리를 위한 필수적인 치료로 여겨져 왔으며 비타민 K 길항제인 와파린 (Warfarin)이 일차치료제로 사용되어 왔다. 한편, Direct oral anticoagulants (DOACs)은 실제 임상에서 와파린을 여러 질환에서 대체해오고 있으며, 특히 정맥 혈전색전증의 치료에 있어 안전성과 효과가 잘 입증되어 왔으나, 만성 혈전색전 폐고혈압에서는 효과와 안전성이 입증되지 않았다.

KABUKI 연구는 만성 혈전색전 폐고혈압 치료에 있어 와파린에 비교하여 비열등 효과를 확인하기 위한 연구자주도 다기관 3상 무작위배정 임상시험이다. 와파린을 복용 중이던 대상자들은 우심도자술을 시행받은 뒤 에독사반 그룹( 와파린에서 에독사반으로 변경 투여)과 와파린 그룹 (복용 중이던 와파린 지속 투여)으로 무작위 배정이 된 뒤 1년간 약제 투여 뒤 우심도자를 다시 시행하여 유효성을 평가하는 연구로 계획되었다.

일본의 11개 병원에서 본 임상 시험이 이루어졌으며, 74명의 대상자 (평균 나이 63.6세)가 등록이 되었고, 37명은 와파린 그룹, 37명은 에독사반 그룹으로 배정이 되었다. 모든 연구대상자는 임상시험 전 재관류 치료(폐동맥 내막제거술 내지 풍선 폐동맥혈관 확장술)를 받았다. 연구에 참여한 대상자 모두에서 임상양상의 악화는 보이지 않았으며, 정맥 혈전색전증의 의미있는 증상도 보이지 않았다. 주요 출혈이 와파린 그룹에서 1명(2.7%) 보였으며, 연구 기간 중 사망한 연구대상자는 없었다. 치료 48주째 시행한 우심도자 검사의 폐혈관 저항 악화 방지에서 에독사반은 와파린에 비해 비열등함이 확인 가능하였다(그림2). 연구 진행 동안 임상적으로 의미있는 출혈의 빈도는 양 그룹에서 의미있는 차이를 보이지 않았다.

그림 1. 만성 혈전색전 폐고혈압 발생 및 에독사반 치료 기전

그림 2. 기저치 대비 48주 뒤 시행한 우심도자 지표
A. 폐혈관 저항의 변화 / B. 평균 폐동맥압의 변화

임상적 의의

KABUKI 연구는 만성 혈전색전 폐고혈압 환자에게서 기존 일차 치료로 사용되던 와파린을 DOAC 제제가 대체할 수 있는 지 확인하기 위해 에독사반을 이용해 시행한 최초의 3상 무작위배정 임상시험이었다. 기존 와파린 기반 치료는 출혈 경향을 예상하기 어렵고, 약물 조절을 위해 주기적인 혈액 검사를 시행해야 하는 단점이 있으나, 에독사반을 포함한 DOAC 제제가 비열등함을 보이는 것을 확인함으로써 다른 대체치료제로서의 가능성을 보여준 연구로 보인다. 다만, 연구대상자가 단일국가에서 74명에 불과한 제한점이 있어 보다 객관적인 증거를 찾기 위한 다국가의 큰 규모의 장기적인 연구가 이루어져야 할 것으로 보인다.

참고문헌

1) Hosokawa K, et al. Circulation. 2023 Nov 13. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067528.
2) Hosokawa K, et al. BMJ Open. 2022;12:e061225.
3) Gall H, et al. Eur Respir Rev 2017;26:160121.