연구요약

ATTRibute-CM 연구는 조직검사나 핵의학 검사 (99mTc 스캔) 를 통해 확진된 ATTR 아밀로이드 심근병증 환자들을 대상으로 새로운 경구 치료제인 아크로미디스 (Acromidis 800mg 하루 두번)와 위약을 1:1로 무작위배정하여 실험하여 30개월째 1차 평가변수 (primary endpoint) 인 총사망률, 심혈관계사망, NTproBNP와 6분 보행검사 변화를 비교한 임상시험이다. 실험군에는 421 명, 위약군에는 211명이 배정되었다. 나이는 77세 전후였고 남성이 90% 전후였으며, 야생형 (wildtype, ATTRwt-CM) 이 90%에 달했다. 평균 NT-proBNP는 2300pg/mL, eGFR 61 mL/min/1.73m², 6분 보행거리는 실험군 361m 대 대조군 348m 로 양군 간에 큰 차이가 없이 무작위 배정되었다. 현재 사용 가능한 표준 치료제인 타파미티스 (tafamidis) 를 함께 사용한 환자 비율은 실험군에서 14.5%, 대조군에서 21.8% 였다. 계층적 Win Ratio 분석 결과 전체 win ratio 는 1.8 (95% CI, 1.4-2.2, p<0.001)로 아크로미디스 군에서 통계적으로 유의한 임상경과의 호전을 보여주었다 (그림 1A).

2차 평가변수 (Secondary endpoint) 중 총사망률의 경우 아크로미디스군에서 위약군에 비해 30개월에 위험도 25% 감소하였고, 19개월 째부터 사망률의 개선에서 차이를 보이기 시작했다 (그림 1B). 심혈관계 관련 사망률 역시 30% 더 적게 발생하였고, 6분 보행, 삶의 질 지표(KCCQ-OS) 가 더 잘 보존되었고, NTproBNP의 증가폭이 위약에 비해 월등히 감소, 혈중 TTR 농도 역시 의미 있게 감소하였다.

하위 군 분석에서 와일드 타입이나 가족성 ATTR 군에서 차이가 없고, NTproBNP 수치에 따른 차이도 없었으며, eGFR 은 45 mL/min/1.73m2 이상일 경우, 나이는 78세 미만이 경우, NYHA I, II 로 증상이 경한 경우에 아크로미디스 치료의 효과를 보는 것으로 나타났다 (그림 1A).

그림 1. ATTR 아밀로이도시스 심근병증 환자에서 아크로미디스의 치료효과

임상적 의의

TTR 아밀로이드증 심근병증은 ‘잘못 접힌(misfolding)’ TTR 단백질의 최종 산물인 아밀로이드의 심근내 축적으로 제한성 심근병증을 일으키는 희귀질환이다. 특히 전세계적으로 고령 인구가 증가함에 따라 와일드타입 TTR 아밀로이증에 대한 관심도는 점점 높아지고 있으며 치료제 또한 병인의 단계에 따라 다양하게 개발되고 있다 (그림 2).¹ 2023년 ACC 에서 재조합 인간 항ATTR 단클론 항체인 ‘NI006’ 의 제 1상 결과가 발표되어 큰 반향을 일으킨 바 있다.² 해당 제 1상 연구와 더불어 ATTRibute 연구에서도 전체 실험대상의 약 90% 가 ATTRwt 환자였던 것을 보면 향후에 개발되는 많은 약제의 타겟이 ATTRwt 환자일 것을 짐작할 수이 있다. 아크로미디스는 기전적으로 기존 치료제인 타파미디스와 유사한 TTR 단백 안정화 (stabilizer) 재제로 위약에 비해 삶의 질이나, 신체 기능, 그리고 혈중 트렌스타이레틴 (transthyretin) 농도를 통계적으로 유의하게 개선하였다. 따라서 현재 시장에서 대체제가 없는 타파미디스와 경쟁할 수 있는 또 다른 치료제가 될 수 있을 것으로 보인다. 다만, 국내에서는 ‘ATTR 아밀로이드 심근증’ 에서 유일한 치료제인 타파미디스의 보험급여가 아직도 이루어지지 않은 단계이며, 뿐만 진단명과 산정특례 시스템조차 갖춰져 있지 않은 실정으로 신약의 개발에 따른 약가 인하, 보험급여 확대 등이 신속히 이루어지는 계기가 되기를 바란다.

그림 2. ATTR 아밀로이드 심근증의 발생기전과 이의 치료제

참고문헌

1) Tomasoni D, et al. Front Cardiovasc Med 2023;10:1154594.
2) Garcia-Pavia P, et al. N Engl J Med 2023;389:239-250.