연구요약

철결핍 (Ferritin <100 ng/mL 또는 100-300ng/mL + TSAT <20%)은 심부전 환자에게 50% 가까이 나타나는 흔하게 동반되는 질환이다.¹ 다양한 치료제로 임상시험이 시도되었으나, 유일하게 ferric carboxymaltose (FCM) 정주만이 철결핍이 있는 심부전 환자에서 입원을 줄이고 삶의 질과 기능에 기여하는 것으로 알려져 왔다. 그러나 사망률에 있어서는 명확한 효과를 입증한 바가 없었기에 사망률을 포함한 임상변수 입증에 대한 필요성이 대두되어 HEART-FID 연구가 진행되었다. 모두 3,014명의 철결핍이 있는 HFrEF 환자가 FCM 군과 위약군에 1:1 무작위 배정되었으며 6개월 마다 검사하여 체중 50kg 미만일 경우 15mg/kg를, 체중 50kg 이상일 경우 750mg를 일주일 간격으로 2회 정주하였다. 1차 평가변수는 12개월 내 사망과 심부전 관련 입원, 6개월째 6분 보행거리를 계층적 unmatched win ratio로 분석하였다. 각 군의 나이는 69세 전후로 여성의 비율이 33-35%였고, 백인의 비율이 86%, 북미에서 47%, 아시아에서 7% 등록되었다. 좌심실 박출률은 31%이고 60%에 가까운 환자들이 허혈심질환을 가지고 있었다. 12개월째, 계층적 전체 1차 변수 분석결과는 FCM군에서 1.7%의 절대 위험도 감소를 보였다. p-value (Wilcoxon-Mann-Whitney test)는 0.019 이지만, 99%의 CI 기준, 통계적인 유의성은 획득하지 못하였다 (계층적 분석과정은 그림 1A 참조). 주요 2차평가변수인 ‘심혈관 사망 또는 첫 심부전 입원까지의 기간’은 1.9년의 평균관찰 기간 동안 위약군에서 32.2%, FCM군에서 31% 로 양군간 통계적 유의성은 없었다 (HR 0.93, 96% CI 0.81-1.06, 그림 1B). 심혈관 사망만 두고 보았을 때도 실험군 대 위약군 16.4% 대 17.9%로 양군간 차이는 없었다 (HR 0.86, 96% CI 0.72-1.03). 양군의 12개월째 6분보행 거리차는 0미터로 차이를 보이지 않았다. 저인산혈증이나 아나필락시스 등 전체 부작용은 양군간 큰 차이가 없었다.

그림 1. 1차 유효성변수 (A. Unmatched Win ratio, B. Kaplan-Meier curves for cardiovascular death
or first hospitalization for heart failure.

임상적 의의

결론적으로 HEART-FID는 철결핍이 있는 박출률 감소 심부전 환자에서 규모면에서 가장 큰 FCM 관련 연구였으나 FCM이 위약에 비해 월등한 임상결과를 증명하지 못하였다. 일반적으로 흔히 적용되는 95% confidence interval 기준이었다면 통계적 유의성을 획득했을 수도 있으나, 본 연구에서는 99% 기준으로 분석하였기에 다소 아쉬운 면이 있다. 또한 이전의 CONFRIM-HF, AFFIRM-HF, INRONMAN 연구에 비해 6분 보행거리는 위약군과 비교하여 치료 효과가 거의 없는 수준이었으며, 심부전에 의한 입원률 감소도 보이지 않았다는 것은 예상 밖의 결과라 하겠다 (Table 1).^{2, 3} AFFRIM-HF 와 IRONMAN은 COVID-19 팬데믹 중에 진행된 연구들로 심혈관 사망률이나 재입원률의 판단에 어려움이 있어 결과 해석에 논란이 있었고, 따라서 이번 HEART-FID의 결과에 귀추가 더욱 주목되었다. 하지만 IRONMAN에 이어 HEART-FID 결과가 네거티브로 보고됨에 따라 ‘IRON 정주치료’의 심부전 효과에 대한 확정적 결론은 또 한번 보류될 것으로 보이며 추가적인 무작위 배정 임상시험 또는 메타분석이 있어야 할 것으로 보인다.

Table 1. 심부전에서 철분의 정맥내 투여를 평가한 연구들의 비교
CV, cardiovascular, HFH, heart failure hospitalization

참고문헌

1) von Haehling S, et al. JACC Heart Fail 2019;7:36-46.
2) Kalra PR, et al. Lancet 2022;400:2199-2209.
3) Ponikowski P, et al. Lancet. 2020;396:1895-1904.