연구요약

BMI ≥ 30 kg/m² 인 박출률 보존 심부전 환자에서 Semaglutide를 투여하면 체중이 13.3% 감소하고 심부전에 의한 증상이 호전되고 운동능력이 개선된다.

ESC 2023에서 Dr. Kosiborod는 BMI ≥ 30 kg/m²인 비만한 박출률 보존 심부전 환자 (LVEF ≥ 45%)에서 1주일에 한 번 semaglutide 2.4mg을 피하 주사하면 체중감소와 더불어 심부전 증상이 호전되고 운동능력이 개선된다는 STEP-HFpEF 연구결과를 발표하였고 이 내용은 발표와 동시에 NEJM에 출간되었다. 기저의 비만정도 및 체중감소 정도에 따른 하위분석 결과도 “Weight loss as a therapeutic target in HFpEF: dawn of a new era?”라는 별도의 세션에서 발표되었고, 동시에 Nature Medicine에 출간되었다.

이번 연구는 2021년 3월부터 2022년 3월까지 13국가, 83개 기관에서 BMI ≥ 30 kg/m², LVEF ≥ 45%, NYHA II-IV, KCCQ CSS (Clinical Summary Score) <90, 6MWD ≥100m이면서 침습적인 방법으로 좌심실충만압력의 증가가 확인되거나 NT-proBNP 상승과 함께 심초음파에서 구조적 이상 소견이 확인되거나 혹은 1년 이내에 심부전으로 입원한 병력이 있으면서 계속 이뇨제 치료를 받거나 심초음파에서 구조적 이상소견이 확인된 박출률 보존 심부전 환자 529명을 등록하여 52주째의 증상변화 (KCCQ-CSS)와 체중을 이중 1차 연구 종결점으로 평가하였고 confirmatory secondary endpoint로 운동능력 (6MWD) 변화, 사망이나 심부전 사건을 포함한 hierarchical composite end point, CRP 변화를 분석하였다.

연령 중간 값은 69세, 여성 56%, 백인 96%, 체중, BMI, LVEF, KCCQ-CSS, 6MWD 중간 값은 각각 105kg, 37 kg/m², 57%, 58.9 점, 320m이었다. 1년 이내에 심부전으로 입원한 병력이 있는 환자는 15.3%이었고 동반 질환으로 심방세동 52.0%, 고혈압 81.9%, 관상동맥질환 18.5%의 비율을 보였다. 80.7%의 환자에서 이뇨제 치료를 받고 있었고 MRA는 34.8%, ACEI, ARB 혹은 ARNI는 80.2%, Beta-blocker는 79.0%, SGLT2 inhibitor는 3.6% 사용하였다.

평균 KCCQ-CSS 변화는 semaglutide 군에서 16.6점, 대조군 8.7점 (estimated difference, 7.8점, 95% CI: 4.8~10.9; P<0.001), 평균 체중 변화는 semaglutide 군에서 -13.3%, 대조군 -2.6% (estimated difference, -10.7%, 95% CI: -11.9~-9.4; P<0.001), 평균 6MWD 변화는 semaglutide 군에서 21.5m, 대조군 1.2m (estimated difference, 20.3; 95% CI 8.6~32.1; P<0.001), 평균 CRP 변화는 semaglutide 군에서 -43.5%, 대조군 -7.3% (estimated treatment ratio, 0.61; 95% CI 0.51~0.72; P<0.001)이었다.

Hierarchical composite end point 분석에서도 win ratio 1.72 (95% CI 1.37~2.15; P<0.001)로 semaglutide군이 우월하였고 serious adverse event는 semaglutide 군에서 대조군 보다 오히려 낮았다 (13.3% vs. 26.7%, P<0.001).

그림1. STEP-HFpEF 연구 주요 결과

임상적 의의

기존에 당뇨병 및 비만 치료제로 사용하고 있는 semaglutide를 당뇨병이 없는 비만한 박출률 보존 심부전 환자에서 투여했을 때에 매우 유의하게 증상이 호전되고, 체중이 감소하였으며 confirmatory secondary endpoint도 모두 통계적으로 유의하게 개선되어, semaglutide는 비만한 HFpEF 질병 자체의 경과를 호전시키는 것으로 생각되며 이러한 효과의 잠정적 기전은 체중감소에 따른 효과와 체중감소와 무관한 효과로 나누어 볼 수 있다.

그림2. 비만한 HFpEF 환자에서 semaglutide 효과의 잠정적 기전

연구에 등록된 환자가 대부분 백인이었던 점이나 임상적인 예후를 실제로 개선하는 지에 대해서는 분석하기 어려운 점, semaglutide의 효과가 1년 이후에도 계속 지속되는 지 불분명한 점, 기저 치료로 SGLT2 inhibitor의 사용 비율이 낮았던 점 (3.6%) 등은 주요한 제한점이지만 특별한 치료 방법이 없던 비만한 박출률 보존 심부전 환자에서 GLP1-RA인 semaglutide가 체중 감소와 더불어 운동 능력을 개선시키고 질병의 경과를 호전시킬 수 있다는 개연성을 검증했다는 점에서는 중요한 의의를 갖는다.

Dr. Braunwald은 본 STEP-HFpEF 연구와 SELECT 연구 등의 주요 결과가 공개되었을 때에 바야흐로 “Diabetocardiology”라는 새로운 분야가 출현할 수 있다는 Editorial을 작성하기도 하였다. 병행 연구로서 당뇨병이 동반된 비만한 박출률 보존 심부전 환자를 대상으로 한 STEP-HFpEF-DM 연구와 박출률 보존 심부전 환자에서 tirzepatide가 심부전 환자의 예후를 개선시킬 수 있을 지를 검증하고자 하는 SUMMIT 연구의 결과도 주목해 봐야 하겠다.

참고문헌

1) Kosiborod MN, et al. JACC Heart Fail 2023;11:1000-1010.
2) Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023. Epub ahead of print.

3) Borlaug BA, et al. Nat Med. 2023.