연구요약

Inclisiran은 siRNA로 간의 PCSK9 합성을 억제하여 혈중 LDL-콜레스테롤 농도를 50%이상 낮출 수 있다. ORION-9, ORION-10, ORION-11 연구에서 inclisiran이 위약 대비 효과와 안정성이 확인되었다. ORION-3 임상 연구에서는 년 2회 주사로 inclisiran를 4년 동안 사용하였을 때도 그 안정성이 확인되었다. ORION-8 임상 연구에서는 ASCVD, ASCVD risk equivalent 또는 heterozygous FH를 가진 고위험 환자 3,274명을 대상으로 inclisiran의 3년에 걸친 장기투여 효과를 보고자 하였다. 연구의 1차 종결점은 연구종결 시점에 LDL-콜레스테롤 목표치 도달률과 안정성이다. 연구의 2차 종결점은 연구종결 시점에 기저치 대비 LDL-콜레스테롤 변화 정도(%)이다. 연구 대상자의 평균 나이는 65세, 남성이 67.7%였으며 82.7%의 환자가 ASCVD를 가지고 있었다. 평균 LDL-콜레스테롤 수치는 113mg/dL였고, 88.6%의 환자가 스타틴을 복용하고 있었으며, 16.6%의 환자가 이미 ezetimibe를 복용하고 있었다. ASCVD가 있는 환자에 LDL-콜레스테롤 목표치는 <70 mg/dL이고 ASCVD risk equivalent가 있는 환자의 LDL-콜레스테롤 목표치는 <100 mg/dL로 정하였다. 연구 결과 3년째 연구 종료 시점에 총 78.4%의 환자가 LDL-콜레스테롤 목표치에 도달하였다. ASCVD를 가진 2,205명의 LDL-콜레스테롤 <70 mg/dL 목표 도달률은 79.4%였으며, ASCVD risk equivalent를 가진 526명의 LLD-콜레스테롤 <100 mg/dL 목표 도달률은 74.3%였다 (그림 1).

그림 1. ORION-8 연구의 일차종결점인 LDL-콜레스테롤 목표치 도달 환자 비율

연구 2차 종결점인 기저치 대비 LDL-콜레스테롤의 감소 정도는 전체 환자에서 49.4%였다. Inclisiran에 의해서 ASCVD를 가진 환자는 51.0%, ASCVD risk equivalent를 가진 환자는 42.4%의 기저치 대비 LDL-콜레스테롤 감소 효과를 보였다 (그림 2). 9.1%의 환자가 inclisiran 사용과 연관된 부작용을 겪었고, 2.4%의 환자가 약제 부작용으로 약을 중단하였다. 5.9%의 환자에서 약물 주사 부위 부작용을 호소하였고 1% 환자가 사망하였다. Anti-drug antibody가 5.1%의 환자에서 확인되었는데 anti-drug antibody 형성 여부는 약제의 효과나 부작용에 영향을 주지 않았다.

그림 2. ORION-8 연구의 이차종결점인 기저치 대비 LDL-콜레스테롤 감소 정도

임상적 의의

ORION-8 임상연구는 inclisiran 관련 가장 대규모의 연구이며 긴 장기 추적 관찰 결과를 보여주었다. 년 2회 주사만으로 대부분 스타틴을 이미 대부분 복용하고 있는 고위험 환자에서 복용 3년째 LDL-콜레스테롤 목표 도달률이 80% 가까이 육박하였고 부작용은 심하지 않았다. ORION-8 연구 결과를 통해서 inclisiran의 고위험 환자에서 효과 및 안정성이 다시 한 번 확인되었다고 볼 수 있겠다. 특히 기존의 PCSK9 억제제는 월 2회 주사를 맞아야 하는 번거로움이 있지만 inclisiran은 6개월에 한 번만 주사를 맞으면 되므로 환자의 편의성이 더욱 증대되었고, 병원 방문 횟수의 감소 치료 지속성 향상에도 크게 기여할 것이라 생각한다. 또한 anti-drug antibody가 형성된 환자들에 대한 분석을 시행하여 anti-drug antibody의 형성이 약제의 효과나 부작용에 영향을 주지 않았다는 내용 자체도 임상의들에게는 의미가 있을 것이다. 향후 clinical outcome study가 진행되어 inclisiran이 statin이나 PSCK9억제제처럼 심혈관 예후 개선 효과를 보여주는지에 대한 연구가 진행되어야 할 것이다.

참고문헌

1) Ray KK, et al. N Engl J Med 2020;382:1507– 1519.
2) Raal FJ, et al. N Engl J Med 2020;382:1520– 1530.